NRR：青岛大学朱婷团队报道脑缺血后肠脑轴和肺脑轴的免疫调节机制
撰文：谢晓迪
缺血性脑卒中是由脑动脉闭塞引起的急性脑血管病，目前对于此病确切的病因和病理过程的认识仍不明确[1]。有研究者认为，兴奋性毒性、氧化应激、神经炎症、细胞凋亡、免疫反应、酸中毒和线粒体损伤等一系列复杂的神经病理学事件是导致缺血性脑卒中后脑损伤的关键[2]。局部循环的严重变化可导致细胞碎片的积聚，且脑组织免疫细胞的广泛浸润也能诱导细胞损伤的继发性进展。然而，由于缺血性脑卒中的机制尚无统一答案，这使得脑卒中的根治方向不明[3]。尽管临床上有溶栓等治疗方法实现组织再灌注，但有限的治疗窗口和缺乏反应常导致患者的预后不良。目前有关脑卒中引起的局部和全身炎症反应机制已经被广泛研究[4]。有越来越关注的研究认识到中枢神经系统和脑外系统之间的关系，并认为机体一旦发生炎症，会激活全身各个系统，并使后者迅速参与炎症免疫反应。从大脑的角度来看，常驻的神经胶质细胞可通过清除损伤或坏死的部位来充当主要的免疫防御[5]，而肠道和肺也能从丰富的途径来协助这一过程，如外周免疫细胞的易位，通过代谢产物等改变中枢反应[6]。然而目前针对缺血性脑卒中的免疫机制在肠脑轴和肺脑轴方面的总结并不全面。
局灶脑缺血常会引发一系列炎症反应，而这些炎症反应会同时激活大脑免疫细胞和外周免疫反应。在人体内，肠道和肺部被认为是脑缺血发生关键反应的靶点。粘膜微生物可在免疫调节和代谢中起着重要作用，并影响血脑屏障的通透性。除周边器官和核心区域之间的关系，肠道和肺部也相互影响。中国青岛大学的朱婷团队最近在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Immune regulation of the gut-brain axis and lung-brain axis involved in ischemic stroke”的综述，回顾了参与整个肠脑轴和肺脑轴的炎症通路分子和细胞的免疫机制（图1），以强调其在缺血性脑卒中病理生理过程中的相互作用。
图1 缺血性脑卒中中的肺脑轴和肠肺轴（Xie et al., Neural Regen Res, 2024）
针对肠脑轴，朱婷等总结了免疫反应、肠道代谢物、肠道屏障和肠道胶质细胞、下丘脑垂体肾上腺轴，共病和年龄以及性别等机制。第一，在免疫反应中，肠道首先涉及的免疫细胞包括巨噬细胞等。另外还有一些T细胞和B细胞也通过这些过程迁移到大脑[7]。所有这些细胞的激活和作用均继发于缺血性脑卒中中枢性炎症反应的刺激后。从免疫系统的角度来看，肠道菌群可通过促进肠道相关淋巴样组织、产生免疫球蛋白A的B细胞、辅助性T17细胞和固有淋巴样细胞的形成，进而在肠黏膜免疫系统的成熟中发挥了重要的作用[8]。文章将脑卒中发病后肠道的急性反应和随后的慢性过程进行描述。第二，肠道中的微生物合成可进入血液的神经递质、短链脂肪酸和胆汁酸，后者对神经系统有重要作用。综述总结了最近研究较多的5种代谢物。其中，短链脂肪酸可影响肠道通透性，减轻神经炎症，并调节脑小胶质细胞介导的免疫炎症反应。淀粉样蛋白可由一些肠杆菌产生，该物质的形成与大脑淀粉样蛋白形成有关，会对脑卒中后大脑的认知能力造成影响，并能参与脑胶质的增生，增加免疫反应性和控制脑炎症。三甲胺氧化物作为肠道菌群的副产物，被认为与脑卒中密切相关，但其功能仍需验证。此外，促炎单核细胞的数量和血清中氧化三甲胺的浓度可能存在微妙的关系。另外，有研究表明，微生物中的cutC基因可促进脑卒中后三甲胺氧化物生成，并增加脑梗死面积。饮食中的色氨酸可被肠道微生物代谢成芳香烃受体激动剂受体结合以激活小胶质细胞，促进转化生长因子α和血管内皮生长因子B的表达，从而刺激星形胶质细胞的致病活性。研究表明，通过犬尿氨酸通路启动成芳香烃受体会导致更严重的急性脑损伤。内毒素作为细菌的主要成分，会突破受损的肠屏障到达大脑，激活小胶质细胞，启动炎症反应。第三，肠道屏障由3层结构构成。肠道和大脑之间的相互作用在很大程度上受屏障的控制，因为一旦屏障受损或通透性增加，一些病原体、毒素和食物碎片可能通过血液循环到达大脑。此外，与肠道屏障紧密接触的是肠道微生物群[9]。肠道菌群组成的变化会导致肠上皮屏障的渗漏，而肠上皮屏障细胞可通过细胞间紧密连接紧密结合在一起，从而增加屏障的通透性[10]。还有综述总结了肠胶质细胞与免疫细胞形成的双向通讯，其可在肠道免疫稳态中发挥重要的作用[10]。此外，肠胶质细胞与肠神经元可一起被激活，继而通过调节胃肠道反射来驱动神经炎症。目前有大量研究证明了肠胶质细胞在固有免疫和适应性免疫反应中的作用。如肠胶质细胞分泌神经营养因子刺激白细胞介素22的产生，并诱导第3组固有淋巴样细胞。肠胶质细胞可共享迷走抗炎信号来调节局部免疫细胞并维持肠道屏障的完整性。影响T细胞显示免疫抑制作用。然而，在神经胶质驱动的免疫反应方面仍有待进一步研究。第四，已经清楚下丘脑-垂体-肾上腺轴的刺激因素是一些环境应激源或对肠道炎症的外周反应。这些刺激因素可整合到大脑中，并与肾上腺协调，从而释放糖皮质激素。该激素具有通过改变肠道通透性、动力、黏液生成、肠道免疫细胞活性、肠道功能和环境以及微生物组成来恢复内环境稳态和协助胃肠道功能障碍的能力。肠道微生物组的主要作用是调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，人体缺乏微生物群会反过来增强下丘脑-垂体-肾上腺轴活性，以应对应激。第五，由于肠道菌群不仅会影响缺血性脑卒中，还会干扰糖尿病、动脉粥样硬化等脑卒中危险因素。此次综述从肠脑轴的角度表明了共病-糖尿病与缺血性脑卒中之间的影响。第六，与年轻人相比，老年人有不同的肠道微生物模式—细菌和益生菌以及短链脂肪酸的种类减少，但兼性厌氧菌增加，优势物种改变。
脑肠轴还侧重于脑缺血造成的影响。既往有综述介绍了大脑和肠道相互作用的一些通路，如自主神经系统、中枢神经系统、应激系统、促肾上腺皮质激素释放因子系统以及涉及肠道屏障、管腔微生物群和肠道免疫反应的肠道反应[11]。此外，肠连接组不仅是中枢神经系统的直接作用，如利用应激介质诱导的毒力基因和肠神经系统的分泌、运动、通透性和免疫防御来中断肠道菌群，更是自主系统诱导的肠屏障的间接调节[12]。目前，胃肠道疾病在炎症性肠病和肠易激综合征中聚集，且脑和肠道之间的双向沟通越来越受到关注。与此同时，一项临床试验揭示了脑缺血性疾病与胃肠道症状和肠道菌群失调的伴随关系。缺血脑对肠道的影响主要有5个方面[13]：第一，脑缺血会干扰肠道微生物群和肠道代谢物。第二，脑卒中会导致肠道通透性增加和微生物群渗漏，并转移到肺、脑和肝，引发全身免疫反应和全身感染。第三，急性脑损伤还会引起严重的胃肠麻痹和肠道动力的损害，这将使微生物群抗原被提呈给肠道免疫细胞，启动机体和神经元的炎症。第四，缺血性脑卒中会通过肠道儿茶酚胺应激反应反复导致上述影响。第五，脑缺血效应表现出年龄相关性差异。
呼吸道感染是一种突出的炎症反应，会增加动脉血栓相关性血管疾病之一—缺血性脑卒中的风险[14]。从缺血性脑卒中的危险因素方面，最近的研究主要集中在慢性阻塞性肺疾病和环境空气污染方面。最近有研究进一步表明，机械通气通过肺组织中的TRPV4-ATP-P2X信号通路对海马产生有害影响，进而导致相关的认知障碍。值得注意的是，在中枢神经疾病的其他方面，动物模型中发现了肺微生物参与脑肺相互作用的证据。
大脑对肺的影响更为复杂。从神经解剖通路解释，脑卒中可直接破坏迷走神经，损伤其分布在肺内的末梢。迷走神经除具有吞咽功能外，还参与胆碱能抗炎通路以减轻全身炎症，同时诱导肺部免疫抑制，增加细菌性肺炎的机会。从免疫通路解释，血脑屏障破坏是缺血性脑卒中后的关键事件，可介导释放一些坏死物质，如高迁移率族蛋白1-晚期糖基化终末受体信号，抑制外周免疫反应，引起脑卒中后相关性肺炎[15]。从内分泌通路与交感神经系统调节解释，最初的交感神经放电刺激全身炎症反应，可与儿茶酚胺的释放合作，创造了一个全身炎症环境（第一次打击），进而使肺更容易受到“第二次打击”，如感染。这些途径涉及到外周淋巴细胞减少释放的神经递质去甲肾上腺素导致受损的单核细胞和Th1向Th2的转变。由于创伤后应激和炎症反应的作用，下丘脑轴在急性脑损伤中参与肺功能障碍。下丘脑轴一旦被白细胞介素6等炎症介质激活，就会启动全身代偿性抗炎反应综合征，消除炎症反应，从而保护外周器官。研究发现脑卒中后肺血管内中性粒细胞功能受损，这一事实将因衰老而加剧，导致更差的中性粒细胞抗菌反应和脑卒中相关感染的风险增加。
新型冠状病毒可通过肺上皮进入大脑。许多研究表明，与其他呼吸道病毒相比，新型冠状病毒感染会显著增加缺血性脑卒中的风险[16]，且预后更差，病死率更高。近年来，科学家们提出了各种原因和途径来解释其机制，包括细胞因子上调导致的下丘脑-垂体-肾上腺轴激活、新冠病毒相关的高凝状态、使用机械通气引起的菌血症和分子缺氧诱导因子1a。
研究分别揭示了在缺血性和出血性脑卒中时，肠道结构的破坏和屏障通透性的增加会导致肠道细菌向肺部播散并诱发肠源性肺部感染[17]。其中一种机制涉及抑制γδ T细胞的运动，通过限制γδ T细胞释放促炎细胞因子和促进肠肺轴功能障碍，从而减轻社会隔离对小肠脑缺血和脑卒中相关性肺炎的影响。此外，肠道微生物组代谢产物短链脂肪酸在肺中发挥双重作用，并可从肠道分布到整个门静脉系统的其他器官。短链脂肪酸是肠道、肺和中枢之间宿主免疫应答的有效调节剂。新冠病毒感染后，血管紧张素转换酶2的功能可减弱肠道生态失调和肺动脉高压之间的联系。考虑到一些益生菌可能表达血管紧张素转换酶2，说明肺有一个潜在的优势，即中断肠道并影响肠道转运蛋白和肠道上皮及其微生物群之间的沟通。此外，来自其他系统的疾病，如非结核分枝杆菌感染、癌症、支气管肺发育不良、有毒物质暴露等的研究进一步探索了肠道和肺之间的相互作用和双向反应。
朱婷等通过清晰的框架概括总结了目前关于缺血性脑卒中的免疫相关机制，指出了肠道和肺脏在缺血性脑卒中进展过程中发挥的与免疫有关的作用。文章还直接指出了肠道菌群和肠道微环境异常以及肺脏受感染，慢性疾病和机械通气后恶化了缺血性脑卒中的结局。最后同时对脑卒中后大脑关于肠道和肺脏的影响的影响做了简要介绍，突出了肠道肺脏和大脑之间的双向作用和深远影响。#br#
该综述只关注免疫机制在疾病进展当中的单一作用，忽略了其他机制对免疫机制的影响。未来还需深入挖掘大脑肠道和肺脏之间具体到分子通路的联系。此外，文章没有充分地总结目前有关肠脑轴和肺脑轴的治疗措施以及不同措施之间的作用、疗效和临床意义等。另外，在脑肺轴部分，仅对缺血性脑卒中的免疫机制进行了概括。未来期待更多针对缺血性脑卒中有关大脑与外周组织，特别是肠道和肺脏的进一步研究，希望有更多确定疗效的治疗措施得到研究，并应用于临床实践。
原文链接：https://doi.org/10.4103/1673-5374.380869
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朱婷，医学博士，硕士生导师，从事心脑血管（脑卒中、精神类疾病焦虑抑郁、动脉粥样硬化、高血脂）药理学相关研究，开展新药研制并探讨其分子机制。主要围绕药理学方向展开中药及其主要成分调控线粒体、防治缺血性脑卒中神经损伤的研究，并揭示其对缺血性脑卒中的防治作用及分子机制。围绕神经干细胞与缺血性脑卒中之间的关系，开展药物调控神经干细胞、促进缺血性脑卒中后神经修复的研究，深入探索药物促进神经干细胞增殖分化、修复缺血受损脑神经系统的分子机制。增进对缺血性脑卒中发病分子机制的认知，促进治疗缺血性脑卒中药物的开发。
