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《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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NRR：中国成都中医药大学黄立华团队探索肠道菌群和cAMP-PKA信号通路在神经系统疾病中的相互调节：一种潜在的治疗方法 

撰文：邓凤成、杨丹、黄立华 

       神经系统疾病涵盖神经退行性疾病、情绪障碍和意识障碍等，严重威胁全球人类健康。这些疾病的发生与神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍及肠道微生物群失调密切相关[1, 2]。肠道微生物群（gut microbiota）是居住在人体肠道内的复杂微生物生态系统，由细菌、真菌和原生动物等多种生物构成。它们通过调节宿主的免疫反应、炎症、氧化应激和能量代谢，进而影响大脑功能与结构。环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）-蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号通路是重要的细胞内通讯系统，可调节神经元的生长、分化，减少炎症及氧化应激反应。目前研究发现，肠道微生物群和cAMP-PKA信号通路的协调活性在调节淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）蛋白聚集、线粒体功能障碍、能量代谢异常、小胶质细胞异常活化、氧化应激及神经递质释放等病理过程中发挥重要作用，影响神经系统疾病的发生和进展。然而，这些作用机制尚未完全明了，仍需进一步研究以全面揭示其相互作用的具体机制和途径。 

      来自中国成都中医药大学的黄立华团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Exploring the interaction between the gut microbiota and cyclic adenosine monophosphate-protein kinase A signaling pathway: a potential therapeutic approach for neurodegenerative diseases”的综述。肠道菌群通过其代谢产物影响cAMP-PKA信号通路的活性，从而调节免疫和神经内分泌系统。而cAMP-PKA信号通路的变化也会影响肠道菌群的组成，形成微生物-宿主互动的动态网络。文章得出恢复肠道菌群与cAMP-PKA信号通路之间的平衡有助于改善神经退行性疾病和情绪障碍。通过饮食调整、益生菌补充、中草药提取物以及创新的药物剂型，可以有效调节这两大系统的协同作用，将为神经疾病的治疗提供新参考。 

      肠道菌群在维持宿主健康中扮演着至关重要的角色，通过与宿主进行复杂的营养交换建立互动关系。肠道有益菌通过促进营养物质吸收、发酵食物、合成维生素以及增强肠道屏障功能，显著提升宿主的营养吸收和代谢能力[3]。然而，当宿主免疫力降低或细菌扩散至肠道外部位时，条件致病菌可能转变为病原体，引发疾病[4, 5]。cAMP-PKA信号通路通过激素或神经递质与细胞表面受体结合，激活腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶，增加cAMP水平，并激活PKA，这一过程调节神经元的生长、分化、减少炎症及氧化应激反应（图1）。

图1 cAMP - PKA信号通路概述（图源：Deng et al., Neural Regen Res, 2025）

       肠道菌群与宿主中枢神经系统的cAMP-PKA信号通路通过肠脑轴系统相互调节，并在神经系统疾病中发挥作用。肠道菌群通过其代谢产物影响cAMP-PKA信号通路，激活迷走神经，调节免疫和神经内分泌系统。相反，cAMP-PKA信号通路的变化也会影响肠道菌群群的组成，形成菌群-宿主相互作用的动态网络（图2）。这种相互调节扩展到神经发育、神经递质控制和行为特征，有助于神经系统疾病的调节（图3）。

图2 肠道菌群与cAMP - PKA信号通路的相互作用（图源：Deng et al., Neural Regen Res, 2025）

图3 神经系统疾病中肠道菌群与cAMP - PKA信号通路的相互作用机制（图源：Deng et al., Neural Regen Res, 2025）

       短链脂肪酸是肠道菌群代谢产生的重要代谢产物之一，主要由双歧杆菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌属和梭菌属等肠道细菌生成[6-8]。短链脂肪酸通过与特定受体（如GPR41，GPR43，GPR84和GPR109a）结合，介导进入cAMP-PKA信号通路[9-12]，调控诸如Aβ蛋白沉积、能量代谢、神经炎症反应以及小胶质细胞活化等多种生理过程，进而改善学习记忆、认知功能及情绪障碍等。研究表明，肠道菌群产生的短链脂肪酸能显著减少阿尔茨海默病小鼠大脑中Aβ蛋白的沉积及行为障碍[13]。乳清蛋白水解物可能通过增加拟杆菌属等短链脂肪酸产生菌的丰度，调节cAMP-PKA信号通路的活性，从而显著降低Aβ蛋白的沉积，并增强中年小鼠的认知功能[14]。短链脂肪酸不仅对大脑能量供应具有重要影响，作为能量的替代来源，它们能够缓解阿尔茨海默病宿主大脑神经元功能障碍，通过激活cAMP-PKA-pCREB信号通路，促进能量摄入[15, 16]。此外，临床研究发现，帕金森病患者的粪便和血清中短链脂肪酸水平明显低于年龄相当的对照组。使用益生元干预后，可以增加如糖食链杆菌等短链脂肪酸产生菌的相对丰度，减少促炎细菌如变形菌的相对丰度，从而在一定程度上改善帕金森病患者的症状[17]。托吡酯与益生菌的联合应用，通过促进短链脂肪酸表达，减少小胶质细胞活化和炎症水平，显著改善癫痫症状[18, 19]。地衣芽孢杆菌通过提高短链脂肪酸水平，激活cAMP-PKA信号通路，参与抗炎反应，实现抗抑郁效果[20, 21]。此外，使用葡萄酒加工的五味子能上调GPR81表达，激活cAMP-PKA信号通路，有效改善小鼠的焦虑行为[22]。 

      胰高糖素样肽是一种由30个氨基酸组成的重要肠促胰岛素多肽，主要在远端小肠、结肠的L细胞及脑干孤束核中产生。胰高糖素样肽1的分泌可受到肠道菌群的直接或间接调控，其代谢产物通过刺激迷走神经，传递信号至孤束核，从而促进胰高糖素样肽1和胰高糖素样肽1受体的分泌[23-28]。cAMP-PKA信号通路不仅促进胰高糖素样肽1的分泌，还能改变肠道菌群的结构和代谢功能[29, 30]。胰高糖素样肽1与胰高糖素样肽1受体结合后，激活cAMP-PKA信号通路，进而介导脑部Aβ蛋白和α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）的分解，促进葡萄糖代谢，调控脑部能量平衡等生理过程。这一机制与阿尔茨海默病、帕金森病及抑郁症等神经系统疾病密切相关。在葡萄糖代谢中，胰高糖素样肽1通过促进胰岛素信号转导，调节大脑中的葡萄糖代谢，从而改善阿尔茨海默病患者的认知功能和记忆障碍，补充乳酸菌可达到这一效果[31-33]。此外，胰高糖素样肽1通过cAMP-PKA信号通路抑制Aβ蛋白聚集，减少海马神经元的变性[34]。研究表明，低聚果糖通过调整APP/PS1转基因小鼠的肠道菌群结构，上调胰高糖素样肽1及其受体水平，降低大脑中Aβ蛋白的沉积[35]。补充益生菌酪酸梭菌可上调胰高糖素样肽1及其受体表达，激活cAMP-PKA信号通路，促进α-syn的分解，从而抑制机体炎症反应，发挥脑保护作用[24]。 

       5-羟色胺是一种关键的抑制性神经递质，由外周神经系统和中枢神经系统通过色氨酸合成[36]。尽管肠道菌群产生的5-羟色胺不能直接穿越血脑屏障，但肠道菌群可以通过分泌5-羟色胺前体和激活肠嗜铬细胞，以及调节GTP环水解酶1和5-羟色胺合成过程中的限速酶5-羟色氨酸羟化酶1的表达，从而介导5-羟色胺的信号传递和分泌[37-39]。5-羟色胺通过与其受体结合，能够促进或抑制cAMP-PKA信号通路的活性，发挥改善学习记忆、神经元保护等功能。近期研究表明，嗜酸乳杆菌益生菌可以通过上调5-羟色胺水平，改善阿尔茨海默病小鼠的线粒体功能障碍，从而减轻其学习和记忆相关的损伤[40]。此外，高色氨酸饮食和双歧杆菌婴儿亚种CCFM菌株能够逆转模型小鼠脑内5-羟色胺水平降低，进而改善癫痫和抑郁症状[41-43]。 

       儿茶酚胺类神经递质，包括多巴胺、肾上腺素及去甲肾上腺素，其合成起始于酪氨酸或苯丙氨酸。肠道菌群通过调控合成前体物质、关键合成酶（如酪氨酸羟化酶）以及代谢酶（如单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶）的活性来影响体内儿茶酚胺的水平[44-47]。肠道菌群还可分泌代谢产物，如短链脂肪酸和胰高糖素样肽1，从而促进肾上腺髓质对肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的释放，增加细胞内cAMP水平，提升机体能量供应[48-50]。此外，肠道菌群如摩根分枝杆菌和瘤胃球菌科产生神经活性化合物，通过促进或抑制多巴胺受体，间接调节cAMP-PKA信号通路的活性[51, 52]。研究表明，甘露聚糖低聚糖通过调节菌群结构，可上调去甲肾上腺素水平，减少大脑皮质、海马和杏仁核中的Aβ蛋白积累，减轻5xFAD小鼠模型中的认知和行为障碍[13]。此外，口服副干酪乳杆菌Shirota的帕金森病患者血浆中L-酪氨酸水平显著提高，非运动症状也有所缓解，而乳双歧杆菌Probio-M8则可直接增加帕金森病患者的血清多巴胺水平[53, 54]。小檗碱通过上调酪氨酸羟化酶表达，增加帕金森病小鼠体内多巴胺水平，激活cAMP-PKA信号通路，从而保护多巴胺神经元，改善帕金森病症状[55, 56]。肾上腺素和去甲肾上腺素在情绪和认知调节中起重要作用，通过与其受体结合激活cAMP-PKA信号通路，抑制神经炎症，保护神经系统，补充鼠李糖乳杆菌TF318、乳酸杆菌NS8和EC-12可减少抑郁和焦虑情绪[57-61]。 

       γ-氨基丁酸是中枢神经系统中的一种重要抑制性神经递质，对cAMP-PKA信号通路具有双重作用。其中，γ-氨基丁酸B受体的激活通过Gi/Go蛋白负向调节腺苷酸环化酶活性，降低cAMP产生；而γ-氨基丁酸A受体激活则通过钙离子依赖性途径激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，从而调控神经细胞功能和神经递质释放[48, 62, 63]。在宿主体内，γ-氨基丁酸的来源包括谷氨酸脱羧、腐胺降解以及精氨酸或鸟氨酸降解，因此肠道菌群可以通过介导这3个来源调节宿主体内γ-氨基丁酸水平。例如，双歧杆菌属和乳酸杆菌产生谷氨酸，大肠杆菌和空肠梭菌等细菌产生腐胺，而经黏液真杆菌属调节精氨酸或鸟氨酸的代谢[64-67]。此外，肠道菌群也可通过迷走神经间接调节γ-氨基丁酸的释放，或者通过脆弱类杆菌、乳酸菌菌株和鼠李糖乳杆菌等影响神经元中γ-氨基丁酸受体的表达，从而影响宿主体内cAMP的水平[68-71]。cAMP-PKA信号通路可通过促进γ-氨基丁酸的分泌，参与肠道神经系统的信号传递，影响肠道平滑肌的活动，从而改变肠道中细菌的分布和代谢活动[72, 73]。研究显示，抑制性神经递质γ-氨基丁酸可保护神经元细胞免受氧化损伤，其在帕金森病患者大脑中的低水平可能与疾病相关，摄入戊糖片球菌可促进此过程[74-77]。肠道菌群和cAMP-PKA信号通路通过调控γ-氨基丁酸的水平、释放、信号传递等发挥脑保护作用。例如，生酮饮食和摄入益生菌如植物乳杆菌P-8，可促进γ-氨基丁酸的生成和释放，从而改善癫痫和焦虑症状[78, 79]。 

       下丘脑-垂体-肾上腺轴是人体内重要的神经内分泌系统，具有完善的负反馈调节机制，主要由促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和皮质醇动态组成。一方面，皮质醇可通过激活Gαi蛋白抑制腺苷酸环化酶的活性，从而抑制cAMP的产生[80]；另一方面，皮质醇可直接或间接激活磷酸二酯酶，促进cAMP的降解[81]。在动物模型中，无菌大鼠海马中糖皮质激素受体编码基因表达降低，与SPF大鼠相比，表现出更高水平的血清肾上腺皮质激素和皮质醇，表明肠道菌群的组成和代谢活动对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能具有重要影响[82]。肠道菌群可通过其代谢物短链脂肪酸及调节γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素和多巴胺等神经递质，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的表达。例如，短链脂肪酸既能通过调节小胶质细胞的功能影响宿主的神经炎症反应，从而进一步调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性，又可降低编码下丘脑-垂体-肾上腺轴中涉及的蛋白质的基因的表达[83, 84]。同样，下丘脑-垂体-肾上腺轴的失衡会促进肠道中有害菌（如肠杆菌科和链球菌科）的增长，同时抑制有益菌（如双歧杆菌和粪肠球菌科）的繁殖，导致肠道菌群多样性的下降[85]。cAMP-PKA信号通路通过促进GR基因的表达和调节肾上腺皮质激素活性，维护下丘脑-垂体-肾上腺轴的正常运作，从而影响肠道菌群的平衡[86]。此外，cAMP-PKA信号通路还可通过磷酸化作用激活Ca2+通道，间接激活下丘脑-垂体-肾上腺轴。这一机制不仅增强肠道屏障完整性，还通过调节如乳酸杆菌等细菌群体的丰度，或直接作用于如幽门螺杆菌等细菌，调控肠道菌群结构[87, 88]。双歧杆菌可改善阿尔茨海默病和抑郁症患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，缓解其症状[89]。此外，鼠李糖乳杆菌的应用不仅促进γ-氨基丁酸信号传导，还通过抑制过度活跃的下丘脑-垂体-肾上腺轴，减轻焦虑样行为[43, 90]。 

      总之，肠道菌群与cAMP-PKA信号通路的相互调节在神经系统疾病治疗中非常重要。作者的研究表明，肠道菌群与cAMP-PKA信号通路可通过短链脂肪酸、胰高糖素样肽1、5-羟色胺、儿茶酚胺、γ-氨基丁酸、下丘脑-垂体-肾上腺轴等介质相互调节，这种调节作用可介导阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、抑郁症和焦虑症等神经系统疾病的病程。此项研究结果将为神经系统疾病的治疗策略提供新的参考。 

      然而，这篇综述存在一定的局限性。首先，支持肠道菌群和cAMP-PKA信号通路共同作用于神经系统疾病的直接证据有限，尤其是cAMP-PKA信号通路调节肠道菌群结构的证据，因此需要更多的研究来进一步探索二者在神经系统疾病中联合作用的具体机制。此外，由于缺乏临床试验证据，目前尚不能明确阐明肠道菌群和cAMP-PKA信号通路在临床治疗中是否能够共同发挥作用。因此，为了提高研究的临床相关性，未来的研究应当补充临床试验证据，并考虑肠道菌群的个体差异，以确保治疗策略的个性化和有效性。 

原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00607 

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