近期研究发现，磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的抑制是已知促进视神经再生的最强单基因干预手段之一，主要通过激活蛋白激酶B（AKT）/磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号轴实现。文章的目的是介绍PTEN下调如何参与视神经再生的每个关键阶段，并总结视神经再生治疗干预的潜在靶点。视神经再生经历5个阶段：应激反应、生长导航、神经再生、突触重建和髓鞘再生。在应激反应阶段，PTEN抑制可增强视网膜神经节细胞的存活率并促进小胶质细胞的增殖。在神经再生阶段，PTEN水平降低可促进线粒体运输，而PTEN-L异构体的抑制则特异性促进线粒体自噬。在突触重建阶段，PTEN的缺失调节轴突延伸相关蛋白的合成并稳定小胶质细胞微管，从而加速受损突触的清除和新突触的形成。在髓鞘再生阶段，PTEN的敲除促进少突胶质细胞前体细胞的增殖和少突胶质细胞的分化，并缓解髓鞘化障碍。文章还讨论了神经元特异性PTEN抑制的当前策略及转化挑战，包括脱靶效应、递送精准度和长期安全性特征。通过整合分子机制与新兴生物工程方法，文章为开发针对视神经再生的靶向疗法及中枢神经系统再生领域的更广泛应用提供了框架。
https://orcid.org/0000-0003-4938-0203 (Hong A. Xu)
创伤性视神经病变是一种由创伤引起的视神经病变，其病理生理机制包括原发性损伤和继发性损伤两个阶段，导致渐进性视网膜神经节细胞缺失和轴突变性。物理创伤、氧化应激、神经炎症和神经胶质瘢痕的形成都有助于疾病的发展，进一步加剧了视网膜神经节细胞的死亡。各种形式的细胞死亡，包括凋亡、热凋亡、坏死和铁凋亡，在疾病的不同阶段都起着作用。目前的创伤性视神经病变治疗方法（如类固醇疗法和手术）疗效有限，而基于细胞的疗法正在成为一种很有前景的方法，既能保护神经，又能使视网膜神经节细胞再生。文章的目的是综述创伤性视神经病变细胞疗法的最新研究进展。在细胞替代疗法方面，通过化学诱导分化或直接重编程从胚胎干细胞和诱导多能干细胞中提取的视网膜神经节细胞样细胞已被证明能融入宿主视网膜并存活数周至数月，具有潜在的视力功能益处。来自骨髓、脐带、胎盘和脂肪组织等不同来源的间充质干细胞已证明可促进视网膜神经节细胞存活、轴突再生和部分功能恢复。从人类胚胎干细胞提取的神经干细胞/祖细胞也能提供神经保护，并充当 “神经元中继站”，帮助将受损的视神经区域连接到视觉通路。细胞衍生产品（如细胞外囊泡和提取溶液）也显示出对神经保护的良好效果。然而，虽然创伤性视神经病变的细胞疗法已经取得了重大进展，但仍存在一些挑战，包括有限的整合和视觉功能恢复、最佳时机和给药方法，以及视网膜微环境和胶质细胞激活在神经保护和神经再生中的作用尚不明确。此外，观察期较长的研究以及对基于细胞的治疗方法对神经损伤性视网膜病变的治疗作用机制的深入了解也很有限。两项 I 期临床研究证明了细胞疗法治疗创伤性视神经病变的安全性和潜在益处，并观察到视力有所改善，但还需要进一步的研究来证实其显著效果。总之，细胞疗法为治疗强直性脊髓炎带来了巨大希望，但要实现功能性视神经再生，还必须克服严峻的挑战。新兴的生物工程策略，如基于支架的移植，可提高细胞存活率和轴突导向能力。未来的临床转化还依赖于严格的临床前实验验证、标准化方案和先进的成像技术。
https://orcid.org/0009-0007-6996-5926 (Zhimin Tang); https://orcid.org/0000-0001-7681-1043 (Ping Gu)
视网膜神经节细胞是连接眼睛和中枢神经系统的桥梁神经元，将视觉信号传递给大脑。视网膜神经节细胞的损伤和丧失是多种视网膜变性疾病的主要病理变化，如青光眼、缺血性视神经病变、糖尿病神经病变和视神经炎。在哺乳动物中，受伤的视网膜神经节细胞缺乏再生能力，并在受伤后几天内发生细胞凋亡。此外，视网膜神经节细胞表现出有限的再生能力，最终导致视力受损，并有可能导致失明。目前，临床上治疗青光眼的唯一有效方法是通过药物或手术降低眼压来防止视力丧失，但这并不能阻止视网膜神经节细胞丧失对视功能的影响。此综述全面探讨了视网膜退行性疾病中视网膜神经节细胞变性的机制，并深入探讨细胞替代疗法的现状和潜力。随着我们对视网膜神经节细胞退化所涉及的复杂过程的认识不断加深，新的治疗方法不断涌现，如细胞移植，这将会为修复视网膜神经节细胞退化性改变带来更有效的方法。
https://orcid.org/0000-0003-2663-6333 (Yuan Gao)
视网膜神经节细胞是中枢神经系统的重要组成部分，其损伤常由创伤、缺血、青光眼等引起，导致不可逆的视力损害。研究发现，视神经压迫模型和青光眼模型是研究视网膜神经节细胞损伤的常用动物模型，尽管两者存在差异，但都会导致视网膜神经节细胞损伤。随着高通量技术的发展，微阵列分析、RNA测序和单细胞RNA测序等技术被广泛应用于描述视网膜神经节细胞损伤的转录组图谱，揭示了损伤背后的分子机制。这篇综述的主要目的是重点关注视神经压迫和青光眼模型，通过单细胞转录组学、转录组分析和芯片分析，描述视神经损伤和青光眼诱导的神经元变性的机制。在视神经压迫模型研究中，不同视网膜神经节细胞亚型在损伤后表现出不同的生存和再生能力，通过单细胞RNA测序技术鉴定出多个与视网膜神经节细胞保护和再生相关的基因，如Gal、Ucn和Anxa2等。在青光眼模型研究中，通过高通量测序技术揭示了高眼压条件下视网膜神经节细胞的转录组变化。研究发现了一些与免疫反应、氧化应激和细胞凋亡相关的基因，这些基因在视神经损伤后早期表达显著上调，可能参与了视网膜神经节细胞的神经保护和轴突再生过程。此外，通过CRISPR-Cas9筛选和ATAC-seq分析，鉴定出多个调控视网膜神经节细胞存活和轴突再生的关键转录因子，这些发现为青光眼的神经修复策略提供了新的潜在靶点。总之，单细胞转录组学技术为理解视神经损伤后的分子机制提供了前所未有的细节，有助于识别新的治疗靶点。未来研究者们需要结合先进的单细胞测序技术和多组学方法，深入研究视网膜神经节细胞损伤和再生的细胞特异性反应；利用计算模型和系统生物学方法，预测分子通路间的相互作用，为视神经再生和修复的临床研究提供指导。
https://orcid.org/0000-0002-6338-2507 (Guangyu Li)
人类视网膜是一种复杂而高度特化的结构，由各种类型的细胞组成，这些细胞协同工作，产生和传输视觉信号。然而，遗传倾向和与年龄有关的退化会导致视网膜损伤，严重损害视力或导致失明。一直以来，视网膜疾病的治疗方案都很有限，因此迫切需要创新的治疗策略。细胞和基因疗法的最新进展已成为应对这些挑战的有希望的方法，其中一个关键因素是将治疗基因输送到目标视网膜细胞的输送系统的有效性。为此，文章重点介绍用于治疗视网膜疾病的两大类基因递送载体：病毒和非病毒系统。①病毒载体包括慢病毒和腺相关病毒，利用病毒天生具有的浸润细胞的能力，将治疗性遗传物质导入靶细胞进行基因矫正。慢病毒可容纳长达8 kb的外源基因，但其与宿主基因组的整合机制引起了人们对插入突变风险的担忧。相反，腺相关病毒作为外显子体存在于细胞核中，安全性显著提高，但其有限的包装能力限制了其在较窄疾病谱上的应用，因此有必要探索替代的递送方法。与此同时，该领域在开发新型非病毒递送系统，特别是基于脂质体技术的系统方面也取得了重大进展。研究人员巧妙地控制了脂质体中亲水分子和疏水分子的比例，或开发出新的脂质配方，从而创造出先进的非病毒载体。这些创新系统包括固体脂质纳米颗粒(SLNs)、聚合物纳米颗粒、树枝状分子、聚合物胶束和聚合物纳米颗粒。②与病毒递送系统相比，非病毒递送系统的负载能力明显增强，可将核酸、mRNA 或蛋白质分子直接递送到细胞中。这种机制有效地绕过了DNA转录和处理过程，显著提高了治疗效率。不过，由于非病毒微粒系统具有免疫原性和潜在蓄积毒性，因此有必要对其进行不断优化，以减少其在体内的不良影响。③文章深入探讨了用于视网膜治疗的各种递送系统，详细介绍了每种载体类型的特点、优势、局限性和临床应用，旨在指导选择适合特定视网膜疾病的最佳递送工具，最终提高治疗效果，改善患者预后，同时为更有效、更有针对性的视网膜治疗干预提供参考依据。
https://orcid.org/0009-0003-4119-5270 (Lili Zhu); https://orcid.org/0000-0002-0473-3426 (Yongwang Zhao)
视网膜神经元受损和丢失是视觉系统神经退行性疾病的特征，可能造成多种致盲性眼病。利用外源性和内源性干细胞实现向视网膜神经元分化是治疗神经退行性疾病的有效疗法。然而，供体细胞的来源、安全性和有效性等问题限制了外源性干细胞的应用。以Müller胶质细胞为代表的内源性干细胞在低等脊椎动物中表现出非凡的再生能力，然而，哺乳动物中Müller胶质细胞失去了重编程能力。分析Müller胶质细胞重编程能力的物种差异性，探索Müller胶质细胞重编程的策略并寻找更先进的重编程技术，对于提高哺乳动物中Müller胶质细胞的重编程能力具有重要的意义。文章总结更新了过去十年来在小鼠中成功地进行Müller胶质细胞重编程策略的最新进展，讨论了与Müller胶质细胞重编程相关的挑战，并结合神经系统再生的研究进展，提出了六种有前景的小鼠Müller胶质细胞重编程策略，包括表观遗传重塑、代谢调节、免疫调节、化学小分子诱导、细胞外基质重塑和细胞融合，为开发小鼠Müller胶质细胞重编程的新策略提供了理论基础。
https://orcid.org/0000-0002-8840-7918 (Haiwei Xu); https://orcid.org/0000-0001-7158-3803 (Shujia Huo)
https://orcid.org/0000-0001-8808-1340 (Samuel Abokyi); https://orcid.org/0000-0001-7561-9121 (Dennis Yan-yin Tse)
视网膜下纤维化是新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的终末期后遗症，会造成光感受器、视网膜色素上皮（RPE）和脉络膜血管的局部破坏，导致 nAMD 患者永久性中心视力丧失。由于视网膜下纤维化的发病机制是十分复杂，且其根本机制大多尚在研究中，因此目前尚无有效的治疗方案。了解视网膜下纤维化的发病机制及其相关机制对于阐明这一错综复杂的并发症和探索潜在的治疗方法具有重要意义。文章从几个方面总结了视网膜下纤维化，包括 nAMD 和视网膜下纤维化、视网膜下纤维化的多模式成像技术、视网膜下纤维化相关的动物模型、视网膜下纤维化的细胞和非细胞成分、 视网膜下纤维化的病理生理机制，例如老化、巨噬细胞浸润、间充质转化为肌成纤维细胞的不同来源、补体系统和免疫细胞的激活，以及参与视网膜下纤维化发病机制的几种关键分子和信号通路，例如血管内皮生长因子、结缔组织生长因子、成纤维细胞生长因子 2、血小板衍生生长因子及其受体β、转化生长因子β信号通路、Wnt 信号通路以及热休克蛋白 70-Toll 样受体 2 和 4-白细胞介素-10轴。文章结论有助于了解视网膜下纤维化的发病机制，找到分子靶点，并探索治疗视网膜下纤维化的潜在疗法。
https://orcid.org/0009-0000-9956-7194 (Yujun Wang);
https://orcid.org/0009-0009-9028-4070 (Jiwei Zhao);
https://orcid.org/0000-0003-0601-4342 (Jingfa Zhang)
生长抑素作为一种天然产生的神经保护肽，可在视网膜中抑制兴奋性神经传递，并表现出抗增殖和抗炎作用。为总结生长抑素治疗糖尿病视网膜病变中的进展，此次综述检索了PubMed和Google Scholar数据库在2019年至2023年2月发表的相关研究。研究发现，糖尿病视网膜病变早期视网膜中生长抑素水平下降或失调可导致神经保护不足，进而造成视网膜神经血管单元损伤和微血管损伤。因而，生长抑素可作为糖尿病视网膜病变对抗视网膜神经退行性变的一种潜在药物。生长抑素类似物应用于早期糖尿病视网膜病变治疗的临床前和临床试验已经启动。在一项名为EUROCONDOR的试验中，生长抑素滴眼液对视网膜神经功能障碍的患者表现出神经保护作用，但不能影响糖尿病视网膜病变的发生。总之，生长抑素可能对早期视网膜病变患者有益。为了早期预防糖尿病视网膜病变的发生，从而在重度非增生性糖尿病视网膜病变出现之前挽救视觉功能，还需要解决：a）更新和规范视网膜筛查方案，包括早期神经退行性病变的检测；b）确定哪些患者亚群将从生长抑素及生长抑素类似物补充中受益；c）在高血糖情况下，生长抑素特别是外源性生长抑素类似物与其它视网膜肽的相互作用，以及d）设计具有安全性、可行性、低成本和有效性的给药途径。
https://orcid.org/0000-0002-4145-7344 (Kepeng Ou)
现有研究已经证实，膜联蛋白A1在人体的多种器官与系统中发挥抗炎、消解、镇痛等保护作用。在神经系统中，膜联蛋白A1已经被证实发挥类似的功能，但其在神经系统中的定位尚存在一定的争议。膜联蛋白A1可通过甲酰肽受体2（FPR2）的经典信号通路和其它非经典信号通路在不同的病理条件下发挥特定的神经保护作用，但目前相关机制尚未有较完善的总结以及更新。另一方面，尽管神经系统与视觉系统存在解剖学上的直接联系，但关于两者功能和分子机制的关联研究还不足。因此，关注膜联蛋白A1在眼部疾病，特别是视网膜与视神经相关疾病中的作用与机制，将对阐明神经系统与视觉系统之间关联的实质起到重要帮助。文章详细总结了膜联蛋白A1在神经系统中的分布与表达情况，系统介绍了膜联蛋白A1及其小分子多肽Ac2-26在病理条件下通过FPR2的经典信号通路或其它非经典信号通路维持神经系统稳态的机制，重点关注了膜联蛋白A1在神经系统中的抗炎、促进消解以及潜在的神经再生与修复机制。同时，对膜联蛋白A1在眼部疾病，尤其是在视网膜疾病和青光眼中的作用机制进行了汇总与更新，并在最后对膜联蛋白A1和Ac2-26在眼部的投递和运输策略进行了总结和展望。文章对膜联蛋白A1在神经系统与眼部疾病中的定位与作用机制进行了详细的介绍以及比较，以期通过膜联蛋白A1巩固神经与视觉系统之间的联系，为今后相关机制与治疗方法的研究提供了重要依据。
https://orcid.org/0000-0003-3462-7541 (Xing Li); https://orcid.org/0000-0002-1470-7184 (Yin Zhao)
巨噬细胞迁移抑制因子是一种多潜能的细胞因子，由多种细胞分泌，参与炎症反应，包括固有免疫和特异性免疫。最近的证据表明，巨噬细胞迁移抑制因子与玻璃体视网膜疾病有关。例如，巨噬细胞迁移抑制因子可以加重葡萄膜炎，检测其水平可用于监测葡萄膜炎的治疗。巨噬细胞迁移抑制因子还能减轻由创伤和青光眼引起的视神经损伤。此外，巨噬细胞迁移抑制因子对视网膜/脉络膜的血管新生至关重要。巨噬细胞迁移抑制因子会加重视网膜变性，抗巨噬细胞迁移抑制因子治疗可能对减轻视网膜变性有益。巨噬细胞迁移抑制因子可保护葡萄膜黑色素瘤免受自然杀伤细胞的杀伤。巨噬细胞迁移抑制因子作用机制在于：它与CD74结合，抑制c-Jun N-末端激酶途径，并触发有丝分裂原激活的蛋白激酶、细胞外信号调节激酶1/2和磷酸肌苷-3-激酶/Akt途径。巨噬细胞迁移抑制因子还能上调Toll样受体4水平，并激活核因子卡帕B信号通路。文章主要讨论了巨噬细胞迁移抑制因子及其受体的结构和功能，特别是巨噬细胞迁移抑制因子对葡萄膜炎症、视网膜变性、视神经病变、视网膜/脉络膜血管新生和葡萄膜黑色素瘤的影响。
https://orcid.org/0000-0002-1350-4502 (Hongbing Zhang)
表观遗传学主要研究DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA等DNA序列以外的基因调控机制。在过去的十余年中，研究发现尽管严格控制糖尿病患者的血糖水平，但糖尿病视网膜病变（简称“糖网病”）仍在持续进展。其中，表观遗传修饰和代谢记忆是导致糖网病发展的主要原因之一，但两者的相互关系及潜在作用机制仍尚未阐明。文章总结了来自实验和临床研究的证据，以阐明表观遗传学和代谢记忆在糖网病中的重要性和潜在作用机制，并展示了它们作为生物标志物和治疗靶点的潜能，从而为糖尿病视网膜病变的治疗提出新的见解。
https://orcid.org/0000-0002-0541-7214 (Guo-Tong Xu); https://orcid.org/0000-0003-0601-4342 (Jing-Fa Zhang)
糖尿病视网膜病变是以微血管病变和神经元退行性病变为特征的眼部疾病，是糖尿病患者视力损害的主要原因。在糖尿病视网膜病变中观察到的许多临床特征，如毛细血管闭塞、无细胞毛细血管和视网膜无灌注，视网膜缺血加重，代表糖尿病视网膜病变中相对较晚的事件。事实上，视网膜微血管损伤是糖尿病视网膜病变的早期事件，涉及多种生化改变，表现为视网膜神经血管单元和细胞成分的变化。目前，玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗是糖尿病黄斑水肿的一线治疗方法，它使患者黄斑水肿减轻和视力改善。然而，有相当一部分患者对抗血管内皮生长因子治疗反应不佳，这表明除了血管内皮生长因子，其他因素也参与了糖尿病黄斑水肿的发病机制。越来越多的证据证实，低水平炎症在糖尿病视网膜病变的发病机制和发展中起着关键作用，因为多种炎症因子，如白细胞介素-1β、单核细胞趋化蛋白1和肿瘤坏死因子在糖尿病视网膜病变患者的玻璃体和视网膜中都有所增加。这些炎症因子与生长因子如血管内皮生长因子一起，促成了血-视网膜屏障的破坏、血管损伤和神经炎症，以及糖尿病视网膜病变的病理性血管生成，并发糖尿病黄斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变。此外，不同类型的视网膜细胞，包括小胶质细胞、穆勒胶质细胞、星形细胞、视网膜色素上皮细胞等，被激活并分泌各种炎症介质，加剧了细胞凋亡和随后的血管渗漏。针对这些炎症分子或相关信号通路的新疗法，有可能抑制视网膜炎症和预防糖尿病视网膜病变的进展。文章回顾了大量文献，总结了炎症在DR发病中的作用及机制，以及基于炎症治疗糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿的研究进展。
