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期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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NRR：山西医科大学第一医院郭军红团队提出过表达脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5可作为阿尔茨海默病防治提供新靶点

撰文：张艳丽，郭军红

阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，给家庭和社会带来沉重负担，目前仍无有效治疗措施^[1]。淀粉样蛋白β（amyloid-β protein, Aβ）是由淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶顺序切割所产生。β-Site APP裂解酶1（β-site APP cleaving enzyme1, BACE1）是唯一的β分泌酶，也是启动Aβ生成的限速酶^{[2, 3]}。在散发性阿尔茨海默病患者脑组织中BACE1的表达和活性均升高，抑制BACE1基因的表达可减少阿尔茨海默病患者和动物模型脑内Aβ的病理沉积，提示BACE1在阿尔茨海默病发病机制中起重要作用，是阿尔茨海默病治疗的重要靶点之一^[4-6]。BACE1在转录和翻译水平表达的异常调控可能参与了阿尔茨海默病的发病机制^[7-9]。此外，研究报道在散发性阿尔茨海默病患者中核因子κB（nuclear factor‐kappa B，NF-κB）和BACE1水平均升高^[10]。NF-κB信号通路在基因调控中起着至关重要的作用^{[11, 12]}。研究表明，NF-κB可促进BACE1基因启动子的活性和转录，促进BACE1的表达，进而加速Aβ的形成和聚集^{[13, 14]}。因此，下调NF-κB介导的BACE1转录可以抑制Aβ的生成，减缓Aβ在阿尔茨海默病脑内的积聚。

脑血管内皮细胞介导跨血脑屏障的物质交换，维持神经血管单位微环境的动态平衡，在阿尔茨海默病的神经病理特征中发挥重要作用^{[15, 16]}。Lau等^[17]发现，γ-谷氨酰转移酶5在阿尔茨海默病患者脑血管内皮细胞中的表达下调。γ-谷氨酰转移酶是一种部分嵌入质膜外表面的糖基化蛋白，在中枢神经系统毛细血管内皮细胞的管腔侧大量表达^{[18, 19]}。γ-谷氨酰转移酶可以降解细胞外的谷胱甘肽，进而提供细胞内再合成谷胱甘肽所需的氨基酸^{[20, 21]}。因此，γ-谷氨酰转移酶在谷胱甘肽循环也称为γ-谷氨酰途径中起关键作用^{[20, 22]}，维持细胞内外谷胱甘肽的动态平衡^{[23, 24]}。研究表明，谷胱甘肽可以直接或间接抑制NF-κB信号通路中多个位点的激活^[25]。综上所述，这些发现提示γ-谷氨酰转移酶5可能通过调节NF-κB-BACE1信号通路在阿尔茨海默病的发病机制中发挥重要作用。然而，脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5在阿尔茨海默病发生发展中的作用尚不清楚。特别是，γ-谷氨酰转移酶5的上调是否可以减轻阿尔茨海默病的淀粉样蛋白病理和认知功能障碍尚不清楚。

最近中国山西医科大学第一医院郭军红团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Gamma-glutamyl transferase 5 overexpression in cerebrovascular endothelial cells improves brain pathology, cognition, and behavior in APP/PS1 mice”的研究，结果发现，脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达后会导致神经血管单元微环境内谷胱甘肽的含量增加，抑制NF-κB通路的激活，导致BACE1的表达下调，进而导致APP生成Aβ减少，改善阿尔茨海默病病理。进一步通过行为学、在体电生理和病理学观察APP/PS1小鼠脑血管内皮细胞过表达γ-谷氨酰转移酶5能否有效影响Aβ脑内病理特征（Aβ沉积）及学习记忆和认知行为，以及脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达发挥减缓脑内Aβ沉积及神经保护作用的分子机制。该研究旨在探讨阿尔茨海默病发生发展的新机制，为阿尔茨海默病防治提供新的策略和靶点。

由Lau等通过单细胞测序探究阿尔茨海默病患者脑血管内皮细胞的差异表达基因^[17]。在此基础上，郭军红等用Aβ_1-42干预离体培养的hCMEC/D3细胞模拟阿尔茨海默病体外细胞模型，进行转录组分析筛选差异表达基因，并与Lau等^[17]研究的阿尔茨海默病脑血管内皮细胞单细胞测序数据进行比对分析（图1）。实验结果发现并验证了阿尔茨海默病患者和Aβ_1-42干预后的脑血管内皮细胞中γ-谷氨酰转移酶5基因表达下调，提示阿尔茨海默病中脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5表达下调可能与病理性Aβ的逐渐积聚有关。为进一步验证这一假设，郭军红等观察了经典的Aβ小鼠模型（APP/PS1转基因小鼠）脑血管内皮细胞中γ-谷氨酰转移酶5的表达水平。同样发现，γ-谷氨酰转移酶5在APP/PS1小鼠的海马和皮质的表达也是下降的（图1）。因此，脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5表达降低可能参与了阿尔茨海默病认知功能障碍的发生和发展。

图1γ-谷氨酰转移酶5在Aβ1-42干预的人和小鼠脑血管内皮细胞及APP/PS1小鼠的脑组织中表达下调（图源：Zhang et al., Neural Regen Res, 2024）

接着，郭军红等构建携带内皮细胞特异性启动子的腺相关病毒AVV9，作为载体通过尾静脉注射的方式，实现小鼠的脑血管内皮细胞中过表达γ-谷氨酰转移酶5。结果发现γ-谷氨酰转移酶5和CD31阳性的血管内皮细胞存在共定位，并且γ-谷氨酰转移酶5在过表达组中的荧光强度更强（图2），表明成功地构建了稳定的脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达的APP/PS1小鼠。接着，用Y迷宫和Morris水迷宫证实了γ-谷氨酰转移酶5在脑血管内皮细胞中的过表达有效地改善了APP/PS1小鼠的短期参考记忆和长期学习记忆能力（图3）。

图2γ-谷氨酰转移酶5与脑血管内皮细胞的共定位免疫荧光图（图源：Zhang et al., Neural Regen Res, 2024）

图3脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达改善了APP/PS1小鼠的学习记忆能力（图源：Zhang et al., Neural Regen Res, 2024）

海马突触可塑性是学习、记忆和认知行为的重要神经细胞学基础^[26]。长时程增强是突触可塑性的重要形式，也是长期学习和记忆功能的主要指标^[27]。突触可塑性受损与阿尔茨海默病患者认知能力下降密切相关^{[28, 29]}。因此，郭军红等采用在体海马长时程增强记录技术，证实了脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5特异性过表达有效改善了APP/PS1小鼠的长时程增强压抑，提示γ-谷氨酰转移酶5过表达有效改善阿尔茨海默病小鼠海马突触可塑性（图4）。然而，脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达又是通过什么机制改善APP/PS1小鼠海马突触可塑性的呢？结合对小鼠皮质组织转录组测序差异基因的结果分析，发现脑血管内皮细胞 γ-谷氨酰转移酶5过表达增加了NPTX2的表达。NPTX2是突触重塑的枢纽分子，在阿尔茨海默病患者的大脑中表达下调，且与认知功能和成人突触可塑性密切相关^{[30, 31]}。接着采用免疫印迹技术证实了脑血管内皮细胞过表达γ-谷氨酰转移酶5，小鼠海马中NPTX2的含量增加（图5）。结合长时程增强记录，γ-谷氨酰转移酶5过表达可能通过增加海马组织 NPTX2的表达改善了海马 CA1区的突触可塑性。

图4脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达增强了APP/PS1转基因小鼠的海马的突触可塑性（图源：Zhang et al., Neural Regen Res, 2024）

图5小鼠脑组织NPTX2蛋白的表达（图源：Zhang et al., Neural Regen Res, 2024）

脑内Aβ沉积是阿尔茨海默病重要的病理特征之一，主要发生于大脑皮质和海马等与认知活动密切的脑区。APP/PS1转基因小鼠可以模拟阿尔茨海默病患者的病理特征和认知行为，其学习记忆功能随小鼠脑内Aβ沉积的增多而逐渐下降^{[32, 33]}。那么，脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5表达上调改善了APP/PS1小鼠的学习和记忆障碍，是否与脑内Aβ病理的缓解有关？接着，郭军红等通过免疫荧光染色（6E10抗体）标记 Aβ 斑块，发现脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达后的 APP/PS1小鼠皮质及海马组织 Aβ 斑块明显减少（图6）。鉴于 Aβ 斑块主要反映不可溶性 Aβ 的水平，并不能反映更具有毒性的可溶性 Aβ 寡聚体的含量，进而采用免疫印迹技术，观察了毒性更强的可溶性寡聚体Aβ的含量，证实了脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达能够有效减少APP/PS1小鼠皮质和海马组织中可溶性Aβ寡聚体的水平（图7）。前面提到，BACE1是唯一的β分泌酶，也是启动Aβ生成的限速酶。因此，进一步观察了flAPP，BACE1和CTF在小鼠皮质中的表达水平。结果表明，γ-谷氨酰转移酶5过表达对脑血管内皮细胞flAPP的表达无明显影响，但可降低CTF和总Aβ和Aβ_1-42的表达，提示γ-谷氨酰转移酶5过表达影响了APP的裂解进程。进而我们观察到γ-谷氨酰转移酶5过表达后，BACE1在皮质中的表达减少。同样，发现APP/PS1小鼠海马BACE1和总Aβ表达同样降低（图7）。这些结果表明，γ-谷氨酰转移酶5的过表达可能通过抑制BACE1的表达来抑制 APP 裂解为 Aβ 的进程。

图6脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达缓解了APP/PS1小鼠的脑内Aβ病理（图源：Zhang et al., Neural Regen Res, 2024）

图7脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达通过抑制BACE1减少了APP/PS1小鼠脑内Aβ病理变化（图源：Zhang et al., Neural Regen Res, 2024）

BACE1在转录和翻译水平的表达异常可能在散发性阿尔茨海默病的发病机制中起着重要作用，且在阿尔茨海默病患者脑组织中BACE1和NF-κB p65的水平均显著升高^[10]。据报道，BACE1启动子包含NF-κB的结合元件^[34]，异常聚集的Aβ通过依赖于NF-κB的途径调控BACE1启动子的活性^{[10, 11]}。郭军红等通过常用的探索机制及信号通路的重要工具RNA测序技术，对小鼠皮质组织进行RNA测序查找及筛选脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达改善脑内Aβ 病理的相关信号通路。结果筛选出与Aβ生成中的限速酶BACE1相关的NF-κB信号通路，即NF-κB-BACE1信号通路。采用免疫印迹技术观察了NF-κB 经典激活途径中抑制蛋白IκBα、总NF-κB和p-NF-κB的表达，发现脑血管内皮细胞 γ-谷氨酰转移酶5过表达后小鼠皮质组织中IκBα的表达升高，p-NF-κB表达明显降低，而三组小鼠间总NF-κB的表达无明显差异（图8）。表明脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达可能通过抑制NF-κB-BACE1信号通路减少Aβ产生，进而改善阿尔茨海默病小鼠Aβ的病理和学习记忆行为。

图8脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达通过抑制IκB /NF-κB 通路减少脑内Aβ的生成（图源：Zhang et al., Neural Regen Res, 2024）

γ-谷氨酰转移酶可通过促进“谷胱甘肽”循环增加细胞内谷胱甘肽的再合成^{[23, 24]}。谷胱甘肽可通过多种途径抑制 NF-κB 通路的激活^{[35, 36]}。郭军红等发现在bEnd细胞中过表达γ-谷氨酰转移酶5可以增加细胞内外微环境中的谷胱甘肽含量及谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值，并且给予转染γ-谷氨酰转移酶5质粒的bEnd细胞的培养液共培养HT22细胞可以提高HT22细胞的活力，抑制p-NF-κB的表达（图9）。表明γ-谷氨酰转移酶5过表达对Aβ产生的抑制作用可能是由于微环境中谷胱甘肽含量的增加和NF-κB介导的BACE1表达的失活所致。

图9γ-谷氨酰转移酶5质粒转染bEnd.3通过增加细胞内外微环境中的谷胱甘肽含量抑制HT22细胞内的p-NF-κB的表达（图源：Zhang et al., Neural Regen Res, 2024）

总之，郭军红团队研究结果表明脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达后会导致神经血管单元微环境内谷胱甘肽的含量增加，抑制NF-κB通路的激活，导致BACE1的表达下调，进而导致APP生成Aβ减少进而减缓阿尔茨海默病病理。该研究阐明了脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达发挥减缓脑内Aβ沉积及神经保护作用的分子机制，为阿尔茨海默病防治提供新的策略和靶点。

当然该研究也存在一定性局限性。郭军红等认为应进一步从以下几方面进行全面研究，验证脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5对APP/PS1认知行为的影响及机制。（1）脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5敲低对APP/PS1小鼠认知行为的影响。（2）激活NF-κB信号通路是否减缓脑血管内皮细胞γ-谷氨酰转移酶5过表达改善APP/PS1小鼠认知行为的作用。（3）抑制NF-κB信号通路是否改善APP/PS1小鼠的认知障碍。

原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-23-01525

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