作者既往研究已发现810 nm光生物调节可有效抑制脊髓损伤后硫酸软骨素蛋白聚糖的形成,并显著改善运动功能,然而其涉及的具体机制以及潜在靶点仍有待阐明。实验首先以T9夹闭法构建了脊髓损伤小鼠模型,并于损伤部位进行50mW/cm2,持续50min的光生物调节,连续7d。结果发现,光生物调节可显著恢复小鼠的运动功能,下调损伤脊髓中硫酸软骨素蛋白聚糖的表达。进一步生物信息学分析发现,光生物调节可抑制脊髓损伤诱导的蛋白聚糖相关基因的表达,且Versican是变化最显著的分子之一。免疫荧光染色显示,脊髓损伤后,Versican存在于脊髓组织中星形胶质细胞中,且体外培养的原代星形胶质细胞在炎症诱导后Versican表达增加,而光生物调节可抑制其水平。最后对光生物调节干预的炎症星形胶质细胞进行分析发现,磷酸化Smad3、磷酸化P38(MAPK亚族)和磷酸化Erk(MAPK亚族)的表达均发生了变化,说明Smad3/Sox9通路和MAPK/Sox9通路则是光生物调节发挥生物学功能的重要通路。由此提示,光生物调节对硫酸软骨素蛋白聚糖家族表达具有调节作用,并发现versican是光生物调节干预硫酸软骨素蛋白聚糖的关键靶分子之一,且发现MAPK/SOX9通路和Smad3/SOX9通路可能是这一过程中发挥调节作用。
https://orcid.org/0000-0003-0852-1196 (Xueyu Hu); https://orcid.org/0000-0002-7573-1583 (Zhe Wang)
https://orcid.org/0000-0002-2098-7346 (Hector Ramiro Quintá)
https://orcid.org/0000-0002-1816-3014 (Dietmar Fischer)
Neural Regen Res:损伤脊髓轴突再生抑制的病理机制
脊髓损伤后长轴突的再生将使对白质通路有创伤性损害的患者受益,即使在使用抗炎剂进行神经保护治疗后,这些患者仍会经历无法忍受的、永久性的神经功能缺损。最近研究阐明了大鼠脊髓损伤的发病机制,表明创伤后数月破坏性炎症的严重程度进一步加重了创伤对轴突通路的破坏。一旦轴突穿过急性病变或损伤腔,它们将在对侧面对有髓鞘的白质,髓鞘不允许轴突再生,需要以温和的方式去除,不涉及破坏性炎症的发生,至少在轴突重新生长所需的一段时间内。这种髓鞘的清除在脊髓白质的大面积区域通过1周的硬膜下注入非常高浓度(比生理浓度高5000万倍)的犬尿氨酸来实现。重要的是,犬尿烯酸对少突胶质细胞的影响显著,胞质突起明显收缩,胞质中细胞器较少,这与体外少突胶质细胞的特异性“弱化”有关,其机制尚不清楚。也不知道在给予犬尿烯酸一段时间后,“减弱”的少突胶质细胞是否会复活并使裸轴突再生,如果是,那是什么时间?
来自加拿大麦克马斯特大学的Jacek M. Kwiecien认为脊髓损伤后的治疗性神经再生是针对炎症进行适当设计的临床前实验,包括水凝胶或其他材料作为跨损伤腔轴突再生的桥梁,以及通过输注犬尿烯酸去除白质区域中轴突再生的髓鞘。考虑到终丝(大鼠中枢神经系统不可分割的一部分)和脊髓的轴突再生速度最快,每天约为2毫米,在更长的人类脊髓中,这将是一个缓慢的过程。临床试验中的治疗性神经再生需要体内成像来监测整个治疗过程中的再生轴突,这是体内临床前研究的另一个挑战。
文章在《中国神经再生研究(英文版)》杂志2022年 1 月 1 期发表。
https://orcid.org/0000-0002-0128-9307 (Jacek M. Kwiecien)
Neural Regen Res:铁死亡在铜铁诱导少突胶质细胞丢失和脱髓鞘中的作用
氧化还原活性金属如铁、铜、锌和锰在促进细胞功能所必需的各种生化反应中起着重要作用。这是因为这些金属能够接受和提供电子。以铁硫簇和血红素形式存在的铁在线粒体产生三磷酸腺苷以及许多其他酶反应中起着关键作用。这些金属的正常稳态水平的破坏,无论是过量还是减少,都会导致细胞和组织病理学的损伤。肝豆状核变性患者的中枢神经系统中铜的过量积累导致基底节损伤,而尖粒细胞增多症患者的中枢神经系统中铁的过量沉积导致大脑和视网膜的各个区域损伤。这种损伤被认为是由Fenton化学产生的自由基引起的。最近的研究揭示了铜铁是一种铜螯合剂,可诱导实验动物脱髓鞘,广泛用于研究中枢神经系统的脱髓鞘和再髓鞘化,通常用于多发性硬化症,即人类典型的脱髓鞘疾病。铁蛋白噬菌体在铁死亡中有潜在作用,即从胞浆铁蛋白释放铁。螯合铜能导致铁代谢失调。重要的是,铁死亡也可能在其他神经疾病中发挥作用,值得进一步研究。
来自加拿大麦吉尔大学健康中心研究所的Samuel David团队认为中枢神经系统中的铁积聚发生在各种神经系统疾病中,因此可能对神经病理学有重要贡献。为了治疗这些疾病,铁螯合剂需要能够穿过血脑屏障,进入中枢神经系统的细胞,最后螯合剂-铁复合物需要从中枢神经系统中清除。还需要更好地了解铁介导细胞死亡的机制,因为这可能导致新的替代治疗方法。因此,在各种中枢神经系统疾病中鉴别和诊断铁死亡是一个重要的步骤。铁死亡可能发生在一些但不是所有伴有铁超载的神经系统疾病中。由于铁的积累在这些疾病中是慢性的,铁死亡可能只导致部分细胞毒性作用,并可能在疾病的不同阶段从急性到慢性有所不同。铁死亡也可能发生在没有明显铁积累(铁组织化学检测)的情况下,而是生物活性铁短暂增加,铁蛋白中铁储存减少,如铜试剂中毒。可用于测试脑脊液和活检样本的生物标志物以及神经系统疾病中的尸检材料的可用性将有助于做出此类确定,并为治疗铁介导的神经退行性变的更有效疗法铺平道路。
https://orcid.org/0000-0002-3314-3695 (Samuel David)
Neural Regen Res:跨脊椎重复性磁刺激等非侵入性神经系统刺激有望成为脊髓损伤的治疗方法
重复性磁刺激(RMS)是神经系统刺激的一种非侵入性形式,即使其作用机理仍未完全了解,但临床上已将其用于治疗某些神经精神疾病。根据所用线圈的大小,RMS会感应一个聚焦磁场,从而可以选择性地刺激大脑中的神经元种群。
来自法国生物医学研究与创新研究所的Chiara Porro团队使用RMS特异性刺激病变部位脊髓。将八个双线圈的图形放置在与动物背部紧密接触的位置,诱导跨脊椎磁刺激(rTSMS),每天10分钟,持续14天。研究者们测试了rTSMS对脊髓损伤后疤痕的调节作用。Porro等人发现在经rTSMS处理的动物中,瘢痕纤维化核心显著减少,脊髓损伤15天后,神经胶质瘢痕反而显著增加。而且rTSMS在脊髓损伤90天后还能诱导瘢痕调节,从而减少纤维化并增强神经胶质细胞增生。近来有关脊柱瘢痕的知识不断增加,为治疗脊髓损伤、调节内源性细胞群提供了新的视角。 因此,Porro团队提出一个假设:脊髓损伤后,调节脊柱瘢痕不同成分的特定细胞(如室管膜细胞,周细胞或星形胶质细胞)可作为未来治疗的重点。这种治疗方法为非侵入性修复脊髓开辟了新的道路。 考虑到这些不同的考虑,似乎不仅是rTSMS,而是所有非侵入性的神经系统刺激都能有可能成为脊髓损伤的治疗策略,应进一步研究。
文章在《中国神经再生研究(英文版)》杂志2021年 12月 12期发表。
https://orcid.org/0000-0003-0237-4981(Nicolas Guérout)
orcid: 0000-0001-6943-1552 (Bei Zhang)
orcid: 0000-0001-6352-1418 (Hans Werner Müller)