NRR：国家康复辅具研究中心李增勇教授团队综述近红外脑功能成像技术在神经调控中的应用
撰文：霍聪聪，徐功铖，谢晖，陈天弟，邵广健，王珏，李文昊，汪待发，李增勇
中国国家康复辅具研究中心李增勇教授团队在最新一期《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Functional near-infrared spectroscopy in non-invasive neuromodulation”的综述，该文重点关注近红外脑功能成像技术在神经调控方面的应用研究，文章主要从近红外脑功能成像技术成像原理、在神经调控相关领域的应用研究和应用展望3个方面系统的介绍近红外脑功能成像技术技术在神经调控领域的研究现状。神经成像和神经调控技术的融合应用必将在未来的中枢神经系统疾病诊断、功能评估及临床康复领域发挥越来越重要的作用。
近年来，随着人口老龄化加速及环境变化等因素影响，脑疾病危险因素流行趋势明显，导致中枢神经系统受损疾病的发病人数持续增加，如包括认知障碍、帕金森病在内的神经退行性疾病、脑卒中为代表的脑血管性疾病、精神类疾病、儿童发育障碍、癫痫及慢性疼痛等相关疾病。全球共计数亿人口受累，脑功能障碍疾病负担严重。在此背景下，借助于声、光、磁、电等领域的发展，以神经调控和脑功能成像为代表的新兴技术推动了脑科学领域的研究和发展，为中枢神经系统疾病的诊断和康复提供重要手段。神经调控技术是指通过侵入性或非侵入性手段，利用光、磁、电、超声等物理因子来改变中枢/外周神经系统信号传递，调节神经元及其所在神经网络兴奋性，是解析脑功能及治疗神经系统疾病的有效手段。其中非侵入性刺激主要包括经颅磁刺激、经颅电刺激等，广泛用于精神障碍类疾病及神经康复领域。由于非侵入神经调控技术具有无创、安全、参数和靶点可调等优点，在神经康复领域具有广阔的应用前景。皮质功能激活与神经网络重塑是实现中枢神经系统疾病恢复的内部过程和必由之路。临床上，脑功能恢复需要经历评估-治疗、康复-再评估-持续治疗、康复-疗效随访的过程，需要在精准评估的基础上不断优化治疗、康复方案和技术路径。然而，当前神经调控实践中一个关键问题是缺乏具体、客观的生物标志物来辅助评估和指导个性化干预治疗。
神经调控干预可诱发神经元功能可塑性变化及神经环路重组响应。神经调控技术与无创脑功能检测技术联合应用可以从时间与空间方面形象、直观地观察神经系统活动响应，研究神经损伤与修复的动态变化。常用的非侵入性脑功能检测技术有正电子发射断层扫描、脑电图、脑磁图、功能磁共振成像和近红外脑功能成像技术等。各种检测技术在空间和时间分辨率、覆盖范围、对仪器的应用要求等方面具有各自的优缺点。其中，作为一种新兴的脑功能成像技术，近红外脑功能成像技术在脑科学研究及临床医学领域中得到广泛关注。基于操作简单、抗干扰性强、电磁兼容性好等优势，近红外脑功能成像技术可与磁电神经调控技术联合应用，实时检测刺激作用下局部脑功能活动水平及功能网络变化，实现神经调控作用下患者脑功能的“在线”成像，研究其即时和长期作用效应，从而揭示神经作用机制。此外近红外脑功能成像技术还可用于评估、指导和反馈神经调控干预效应，为刺激参数的优化选择提供理论依据，促进精准神经康复的发展。
李增勇等重点关注近红外脑功能成像技术技术在神经调控方面的应用研究，主要从近红外脑功能成像技术原理、在神经调控相关领域的应用研究和应用展望3个方面系统介绍近红外脑功能成像技术技术在神经调控领域的研究现状。
（一）近红外脑功能成像技术成像技术基础及技术优势
生物组织在近红外光谱窗口（650-950 nm）内具有高散射、低吸收的特性，近红外光可穿透一定深度的生物组织，达到颅内20-30 mm的大脑皮质。生物组织内占主导地位并具有生理依赖性的吸收发色团为血红蛋白。根据近红外光吸收谱，氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白在等吸收点两侧具有可区分的光吸收特性。根据入射/出射光信息，利用修正Beer-Lambert定律可得到光的衰减量，进而可实时检测大脑皮质的血流动力学信息。一般情况下，基于脑血管的自身调节机制，局部脑血流的供应和氧代谢率处于一种平稳状态，即血管中氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度相对稳定。如图1所示，当任务诱发打破这种平稳状态时，动态脑血流量和脑代谢率会明显增加，血管中氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度发生相应的改变。具体表现为，在神经元的氧代谢过程中，氧气被消耗以产生能量，导致氧合血红蛋白浓度降低和脱氧血红蛋白浓度的增加。神经元活动的增加伴随着局部的脑血流动力学变化，大脑激活区域局部脑血流增加率远超过局部氧代谢率，从而导致氧合血红蛋白浓度的增加和脱氧血红蛋白浓度的降低。脑神经元激活程度与脑血氧中血红蛋白浓度的变化程度密切相关。基于这一相关性，利用近红外脑功能成像技术检测局部脑血氧的变化情况便可推断脑神经的激活情况。基于近红外脑功能成像技术与功能磁共振成像及脑电图的多模态成像研究证实了近红外脑功能成像技术作为一种无创神经影像学技术的有效性。与功能磁共振成像相比，近红外脑功能成像技术可同时检测两种血流动力学参数（氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白），能够更全面地描述脑功能，进一步提高了研究准确性和可靠性；具有较高的时间采样率（10 Hz），可更好地检测血流动力学响应函数；适用人群广泛，可广泛应用于婴幼儿及有金属植入物等被试的临床研究；抗运动干扰能力强，应用场景无限制，可实现多种被试群体在自然场景下脑功能状态的检测。此外，抗电磁干扰的技术优势使近红外脑功能成像技术可与磁电神经调控技术广泛联用，实现在干预状态下的高分辨率脑功能成像。
图1基于神经活动相关血流动力学响应的近红外脑功能成像技术成像原理（图源：Huo et al., Neural Regen Res, 2024）
（二）近红外脑功能成像技术成像技术在神经调节技术中的应用
基于光学成像特性，近红外脑功能成像技术作为一种经济实惠的可扩展技术，可实现神经调控与脑功能检测技术融合，研究神经调控技术的即时和长期作用效应，在神经康复领域对干预参数优化及康复疗效评估具有重要的应用价值（图2）。
图2基于近红外脑功能成像技术的神经调控技术在神经科学领域的应用概述（图源：Huo et al., Neural Regen Res, 2024）
（三）近红外脑功能成像技术在经颅磁刺激中的应用
经颅磁刺激是利用一系列电磁脉冲非侵入地刺激大脑皮质，影响脑内代谢和神经电活动，广泛用于检测神经通路完整性及诱发大脑活动的可塑性变化。目前，临床康复中常用的经颅磁刺激技术主要为单脉冲经颅磁刺激、重复经颅磁刺激和theta节律波刺激。中枢神经调控联合神经成像技术应用可以探测刺激作用下脑神经元环境是如何诱发局部以及相关脑区的活动变化。基于抗电磁干扰的技术优势，近红外脑功能成像技术与经颅磁刺激的联合应用可为经颅磁刺激治疗响应或功能靶向提供一个客观量化的评估手段。目前主要的联用方案是将刺激线圈置于近红外脑功能成像技术通道之上，考虑到因距离导致的磁场衰减，需要大幅增加刺激强度。此外，通过设计定制线圈结构实现与近红外脑功能成像技术光源-探测器紧密集成在一起不受干扰。
基于神经元激活和血流动力学变化之间的相关性，近红外脑功能成像技术为研究经颅磁刺激改变皮质兴奋性及大脑功能重塑提供了实时可视化的有效检测方法。研究发现在抑制性连续theta节律波刺激刺激左侧背外侧前额叶皮质后，在情绪性Stroop任务中双侧背外侧前额叶皮质大脑血流动力学活动产生显著抑制作用。此外，结果证实作用于中枢系统的经颅磁刺激不仅可引起刺激靶点处的功能活动变化，还可在对侧半球的相应区域产生持续的皮质功能变化。研究表明，在对侧半球施加1 Hz的重复经颅磁刺激后，未受刺激的皮质中氧合血红蛋白的浓度增加，这种增加在刺激后持续了40 min。此外，对健康成人的小脑蚓部进行单次间歇性theta节律波刺激，可在与平衡相关的活动中增加双侧辅助运动区的激活。经颅磁刺激诱发的神经活动响应很大程度上取决于特定刺激参数，包括强度、线圈方向、刺激靶点等。经颅磁刺激和近红外脑功能成像技术的结合可以提高我们对不同刺激参数对脑功能影响的认识，从而为参数优化提供有价值的指导。基于近红外脑功能成像技术研究发现，强度为90%或110%的活动运动阈值的单脉冲经颅磁刺激作用下脑皮质氧合血红蛋白显著升高，反映了经颅磁刺激的促进激活作用。而强度为120%或140%的活动运动阈值的单脉冲经颅磁刺激作用可诱导脱氧血红蛋白大幅下降，氧合血红蛋白无明显变化。此外，研究发现在第一背侧骨间肌不同肌肉状态（保持弱收缩水平或放松）下，在运动皮质上施加单脉冲经颅磁刺激后运动皮质血红蛋白浓度的变化不同。此外，还观察到非运动皮质区（即感觉皮质）的氧合血红蛋白浓度动态变化大于受刺激运动皮质。对于线圈方向，Thomson等人使用近红外脑功能成像技术研究了颅磁刺激线圈方向对前额叶血流动力学变化的影响，并观察到氧合血红蛋白浓度再颅磁刺激线圈方向为45°时有显著变化，而在135°和225°时仅观察到微小变化。此外，研究提出了利用近红外脑功能成像技术作为偏瘫患者theta节律波刺激调制的靶标导航器。一项随机对照研究发现，近红外脑功能成像技术导航的theta节律波刺激在脑卒中运动康复方面比运动诱发电位指导的经颅磁刺激对于促进运动功能康复更有效。这一发现表明，近红外脑功能成像技术为经颅磁刺激提供了靶区域的指导，从而改善了目标神经回路中的神经元相互作用，增强了神经元重组过程。在临床上近红外脑功能成像技术可通过测量个体对经颅磁刺激的脑功能响应作为经颅磁刺激治疗疗效的评估指标。利用近红外脑功能成像技术技术进行纵向跟踪实验确定经颅磁刺激作用下前额叶血红蛋白浓度的变化与治疗耐药性精神病患者的临床效果相关。此外，研究发现在经颅磁刺激作用期间出现前额叶血红蛋白浓度变化反应下降的患者，其临床改善较少。研究者利用近红外脑功能成像技术探究中枢-外周配对磁刺激用于脑卒中后神经回路重建以改善运动功能的效果，结果表明配对磁刺激干预可以增加与辅助运动区相关的功能网络连接[17]。健康成人小脑蚓部单次间歇THeTA节律波刺激可增加平衡任务时双侧辅助运动区的激活强度[18]。从辅助运动区到患肢的下行运动通路的重建对于卒中患者上肢运动功能的恢复起着至关重要的作用。
综上所述，近红外脑功能成像技术已被证明是一种可靠的工具，用于评估经颅磁刺激对受刺激区域和相关皮质区域活动的即时和持续性影响，而不依赖于来自周围神经肌肉活动的传入反馈。然而，尽管经颅磁刺激-近红外脑功能成像技术的同时使用仍存在挑战和方法问题，但通过近红外脑功能成像技术实时观察血流动力学变化在神经康复中起着至关重要的作用，有助于优化干预参数，识别个体的干预响应性，评估康复疗效，从而进一步了解经颅磁刺激如何以有意义的方式影响行为和认知。
（四）近红外脑功能成像技术在经颅电刺激中的应用
经颅电刺激通过贴在头皮上的电极以低强度电流作用于特定皮质，引起脑神经元的神经活动变化，从而实现对神经功能的调控。经颅电刺激的主要模式包括经颅直流电刺激和经颅交流电刺激。利用近红外脑功能成像技术可观察由经颅直流电刺激引起的初始瞬态血流动力学响应，结果表明阳极经颅直流电刺激可增加局部脑血流，并在脑组织中引起神经元活动和血流动力学反应。在对双侧背外侧前额叶皮质进行为期4周的经颅直流电刺激（阳极左侧和阴极右侧）干预后，Li等发现在情绪判断和工作记忆任务中双侧前额叶的氧合血红蛋白浓度高于基线水平。Narita等对精神分裂症患者阳极左侧背外侧前额叶皮质进行了10次经颅直流电刺激干预，发现左侧颞顶叶区氧合血红蛋白浓度的增加与精神障碍评分的下降存在相关。
此外，经颅直流电刺激和近红外脑功能成像技术结合来研究由不同经颅直流电刺激刺激方案产生的局部和相关脑区的血流动力学响应。这两种技术的结合将进一步阐明经颅直流电刺激在脑神经疾病相关环境中的神经生理机制，有助于精确地选择所需的刺激参数，以达到预期的神经生理效果。近红外脑功能成像技术探针与刺激电极的适当耦合有助于监测受刺激部位和相关区域的血流动力学反应。经颅直流电刺激和近红外脑功能成像技术联用还需考虑以下两方面：经颅直流电刺激电极垫产热导致的皮质血流变化对近红外脑功能成像技术信号的影响以及排布在被试头皮的大量设备造成的舒适性降低。其中，近红外脑功能成像技术短间距通道（光源与探测器距离小于10 mm）的使用可有效去除近红外脑功能成像技术信号中头皮干扰从而获取更加准确的大脑血流动力学反应。其次，发展轻量化、无线化的光电元件对提高被试的舒适性具有重要意义。
（五）近红外脑功能成像技术在神经反馈及脑机接口中的应用
神经信号的调控也可以通过神经反馈训练或脑机接口来实现，向受试者提供中枢神经信息的反馈或创建信息通信以控制外部机器。神经反馈和脑机接口已广泛应用于临床神经教育，如卒中、注意缺陷多动障碍、自闭症和情绪障碍。神经反馈使个体能够实时自我调节其大脑活动，通过从神经信号起源翻译的各种感觉形式呈现反馈，从而促进行为表现的改善。神经反馈机制创造了一个闭环方法，允许个体自我调节其皮质活动，从而促进他们在康复训练中的主动性。研究表明，基于近红外脑功能成像技术的神经反馈训练可以增强脑卒中偏瘫患者大脑皮质的可塑性，改善运动康复。根据反馈信号的类型，神经反馈可分为皮质活动神经反馈和功能网络神经反馈两类，根据要调制的具体功能选择反馈信号的来源。例如，脑卒中运动康复的反馈信号通常是与运动区相关的皮质活动，而认知增强的反馈信号通常是与认知功能相关的功能区。一项研究表明，真实的神经反馈训练可以增强对侧运动区的皮质反应，而虚假的神经反馈训练则会导致大脑皮质的广泛激活。特别是，基于近红外脑功能成像技术的神经反馈可以与运动意象相结合用于中风康复，并且显示出比运动意象疗法更有效。此外，Sakurada等报道，在目标搜索任务中，基于近红外脑功能成像技术的神经反馈训练比假神经反馈训练表现出更好的工作记忆能力。基于近红外脑功能成像技术的神经反馈训练的应用表明，注意缺陷和多动障碍儿童的自我控制和执行功能有显著改善。此外，基于脑功能网络的神经反馈技术能够更好地反映复杂的信息处理过程。如Xia等基于近红外脑功能成像技术的功能网络神经反馈来调节健康个体与认知功能相关的额顶叶区域之间的功能连接。结果显示，与对照组相比，基于近红外脑功能成像技术的神经反馈组有更好的认知表现。
脑机接口可以通过直接获取大脑信号来控制外部设备，而不依赖于周围神经系统的完整性，这使其成为恢复残疾患者运动功能的一项有前途的技术。最近，近红外脑功能成像技术-脑机接口已被证明是脑卒中康复领域的一种可行工具。研究同步应用近红外脑功能成像技术和脑电图创建了一个基于运动图像的脑机接口，用于控制外周功能性电刺激，并证明了近红外脑功能成像技术-脑机接口以闭环方式实现运动训练的可行性。目前，基于运动想象范式的脑机接口分类由于存在大量的噪声，以及生理噪声与任务反应频带的重叠，限制了分类的精度。为了提高近红外脑功能成像技术-脑机接口的性能，研究人员探索了多种特征提取和分类方法。此外，时间分辨近红外脑功能成像技术-脑机接口中的应用取得了令人满意的分类精度，表明其具有临床应用和进一步性能改进的潜力。
（六）近红外脑功能成像技术成像技术与神经调控技术联合应用局限性及应用展望
尽管从原理证明上获得了中枢神经调控技术在促进神经康复中的有效性及潜力，但目前临床实验康复效果尚不统一，不同研究得到的结论有所差异。其主要原因是神经调控作用机理尚不清晰，且神经功能损伤患者的个体差异性较大，目前尚无法根据患者个体差异性设置个性化干预参数。以脑卒中后运动功能康复为例，受病灶部位、功能障碍程度、病程等多种因素影响，卒中患者运动功能相关的神经可塑性变化存在较大的个体差异。在脑卒中的不同时期，有效治疗的靶点、刺激模式等参数仍需进一步研究。此外，在中枢神经调控的临床应用中，有关精神类障碍的干预靶点大多位于与认知功能有关的脑区，这些区域缺乏可测量的生理反应，无法保证靶点和刺激强度的准确性。因此，有必要基于近红外脑功能成像技术技术深入探究经颅神经调控作用时神经系统功能性活动响应，分析患者行为学表现及功能康复的相关性与因果关系，从而更好地指导刺激形式及参数选择，促进个性化神经调控技术的发展与临床应用。
此外，近红外脑功能成像技术以其独特的技术优势，在神经调节领域具有广阔的应用前景。通过近红外脑功能成像技术成像监测与神经调节相关的特定皮质反应模式，对指导刺激参数的建立和实现个性化康复治疗具有重要意义。未来的研究应重点探索皮质响应与行为表现改善之间的相关关系和因果关系，从而深入了解神经调节治疗的潜在神经机制。其次，近红外脑功能成像技术的技术优点是能够进行大样本可重复脑功能监测。因此，未来的研究可以通过多中心研究进行大样本临床试验，这将有助于解决神经科学研究中统计能力低这一普遍存在的问题。此外，由于缺乏对近红外脑功能成像技术数据的标准化信号处理流程，研究中采用的分析方法仍然存在较大的异质性，从而影响了现有研究的可比性和可重复性。为了推进未来的研究，达成进一步的协议和标准化近红外脑功能成像技术信号处理方法至关重要，这些方法可以实现结果的报告、复制和解释。在线数据处理技术的实施将促进基于功能成像的个性化目标定位技术的发展，以促进精准化神经调控。此外，探索近红外脑功能成像技术与功能磁共振成像、脑电图等其他成像方式相结合的可能性，建立多模态神经成像方法，并将其应用于神经调节技术，实现更准确的脑功能检测，有助于制定更有效的康复干预方案。#br#
（七）结论
近红外脑功能成像技术技术作为一种无创、生态效度高的影像学技术，与无创神经调控技术广泛联用可用于评估神经调控的即时和综合效应，并为调控干预改善行为和认知功能提供神经基础，为最佳干预范式的选择提供理论指导，形成集评估、干预、反馈于一体的“闭环”调控系统，进而促进个体化精准神经康复的发展。
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通讯作者：李增勇教授
