出版重点 

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

 中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

徐晓明教授（Xiao-ming Xu, Professor and Mari Hulman George Chair of Neurological Surgery, Scientific Director of Spinal Cord and Brain Injury Research Group, Indiana University School of Medicine）

联系方式：Email: szb@nrren.org    电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授和美国印第安纳大学徐晓明教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

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出版时间

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杂志的读者群Audience

来自全球从事神经再生、神经科学、神经解剖、神经病理、神经外科、神经内科、神经生物、神经影像、神经放射、神经康复等领域的学科专家。

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后， 文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格 ，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评 、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题 的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识 和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后， 文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出 版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

 特邀点评与研究亮点栏目文章 要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点 文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后， 文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出 版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

 给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来 信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出 版后1个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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NRR：昆明理工大学王正波团队总结细胞重编程在帕金森病中的应用现状

帕金森病是世界上第二常见的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部多巴胺能神经元的死亡引起的一系列运动症状，包括静息震颤、肌肉张力、运动迟缓和步态障碍。目前临床治疗措施主要包括服用药物左旋多巴和深部脑刺激。此外，研究人员正尝试开发先进的治疗药品，包括组织工程产品和基因治疗，但仍没有取得有效的预防或治疗效果。由于帕金森病的典型病理改变是黑质致密部中多巴胺能神经元的退行性变，许多研究都是基于补充丢失的多巴胺能神经元来治疗帕金森病。针对细胞替代治疗的策略最初采用人胎儿腹侧中脑和人胚胎干细胞治疗帕金森病，在临床实践中可以显著缓解帕金森病的症状。然而，伦理问题和肿瘤形成仍然是其临床应用的局限性。自Takahashi和Yamanaka的团队在2006年成功诱导出诱导多能干细胞以来，这些细胞被广泛用于帕金森病的治疗中。诱导多能干细胞可在不牺牲人类胚胎的情况下建立，这消除了人类干细胞治疗的巨大伦理障碍。同时另一种被广泛考虑的神经元再生策略是将成纤维细胞和星形胶质细胞直接重编程为神经元，该策略不需要经过中间的增殖状态，从而避免了免疫排斥和肿瘤形成的问题。不论是诱导多能干细胞还是直接重编程都在帕金森病治疗研究中取得了令人振奋的结果，同时也存在一些争议。

最近，来自中国昆明理工大学王正波团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Cell reprogramming therapy for Parkinson’s disease”的综述。文章总结了细胞重编程在帕金森病治疗中的应用现状，主要包括诱导多能干细胞在细胞替代疗法中的应用，包括在啮齿类和非人灵长类动物模型上，以及临床研究中的进展。文章还回顾了直接谱系重编程在帕金森病治疗研究中的进展，并且对体内重编程中存在的争议进行了讨论，这对于细胞重编程未来的研究有总结提示意义。

王正波等首先介绍了诱导多能干细胞在帕金森病治疗中的应用，以及其相较于其他细胞来源的优势。细胞替代疗法是治疗帕金森病的一种很有前途的策略。30多年前，来自异体胎儿组织的中脑多巴胺能神经元前体首次在开放标签研究中被移植到帕金森病患者纹状体中。首个临床试验证明了细胞替代疗法的可行性。在随后的开放标签研究中，正电子发射断层成像结果和症状显示，接受腹侧中脑移植的帕金森病患者发生显著改善。然而，在随后的2项双盲临床试验中，接受移植的患者表现出不同程度的恢复，15-50%的移植患者报告了移植物引起的运动障碍。此外，在其中一项研究中，患者在停用免疫抑制药物后症状开始恶化。总之，尽管临床结果存在差异，但腹侧中脑组织已显示出细胞存活和长期益处。

2006年，Takahashi和Yamanaka的团队开发了诱导多能干细胞技术，这种细胞也开启了帕金森病治疗的新时代。与基于胎儿细胞中脑组织的疗法相比，诱导多能干细胞来源的细胞有几个优势，包括几乎无限的可用性、标准化的制造和冷冻保存的能力。诱导多能干细胞来源的多巴胺能神经元可能对未来帕金森病治疗有效。王正波等分析了诱导多能干细胞在啮齿动物、非人灵长类动物以及临床帕金森病患者中的研究。

将人诱导多能干细胞来源的多巴胺能神经元移植到帕金森病大鼠体内后，可见移植细胞存活，且阿扑吗啡诱导的旋转不对称性得到改善，但在移植16周后，仅观察到少数神经元与宿主纹状体建立连接。随后的研究使用冷冻保存的诱导多能干细胞来源的多巴胺能神经元，可见移植的多巴胺能神经元能够广泛支配宿主大脑，改善帕金森病小鼠的运动症状。最近，Thompson的团队表明，将诱导多能干细胞来源的多巴胺能神经元与向纹状体输送胶质细胞源性神经营养因子相结合的同位移植可重现全脑范围的多巴胺能靶神经支配。对啮齿动物的研究证明了诱导多能干细胞作为细胞移植细胞源的可行性。啮齿类动物比非人灵长类动物更便宜，且使用啮齿类动物的伦理约束更少，因此在帕金森病中经常使用啮齿类动物模型。然而，非人灵长类动物在脑结构和行为表型上的相似性有助于对诱导多能干细胞移植效果的实验评估。因此，文章进一步描述了诱导多能干细胞在非人灵长类动物模型中的应用。

2015年，Ole Isacson团队将自体诱导多能干细胞来源的多巴胺能神经元移植到帕金森病食蟹猴模型纹状体中。移植的多巴胺能祖细胞可在宿主脑内存活2年以上，分化为多巴胺能神经元，并在壳核内广泛生长。这是首次在不需要免疫抑制的情况下，在非人灵长类动物模型中证明了自体诱导多能干细胞来源的多巴胺能神经元的长期神经支配和功能功效。之后，Takahashi的团队将来自诱导多能干细胞的祖多巴胺能神经元移植到非人灵长类动物帕金森病模型中，并对猴子进行了2年的跟踪研究。研究发现帕金森病症状明显改善。随后的研究使用来自主要组织相容性复合体纯合子食蟹猴(一种免疫反应较差的非人灵长类动物)的诱导多能干细胞进行移植，显著降低了细胞移植后的免疫排斥反应，避免了免疫抑制剂的使用。此外，患者特异性诱导多能干细胞来源神经元的自体移植是治疗帕金森病的更好方法，Emborg团队在猴模型中比较了同种异体和同源自体诱导多能干细胞来源祖多巴胺能神经元移植后的功能。结果显示，在没有免疫抑制的情况下，纯合子自体移植物移植的细胞中多巴胺能神经元的轴突生长广泛，并且在接受自体移植物的猴子中，运动和抑郁症状恢复的更明显，这表明使用自体多能干细胞可以消除免疫抑制的需要。除了自体移植外，HLA配型还可避免移植后使用免疫抑制药物，尽管基于主要HLA蛋白的HLA匹配，免疫抑制可能仍然是有益的。对非人灵长类动物的研究可能提供更有价值的临床参考。 

基于上述临床前研究，Takahashi团队于2018年启动了首个诱导多能干细胞移植治疗帕金森病的临床试验(JMA-IIA00384, UMIN000033564)，并将240万个多巴胺能神经元移植到第一例入组患者左侧大脑中。结果显示，患者情况良好，目前无重大不良反应。此外，2020年的一项研究报道了帕金森病患者接受来自自体诱导多能干细胞来源的多巴胺能神经元治疗的研究结果。患者患帕金森病 10余年，经药物治疗症状无法控制。分别于2017和2018年将自体来源的诱导多能干细胞分化的多巴胺能神经元移植到左壳核和右壳核。移植2年后影像学检查结果显示，移植的多巴胺能神经元在患者脑内存活，功能正常，无需免疫抑制。帕金森病症状在移植后18 - 24个月稳定或改善。这项研究已获得美国食品和药物管理局的批准。

除了诱导多能干细胞在细胞替代疗法中的研究进展，谱系转分化也是本文关注的重点，直接细胞谱系转化(也称为转分化)是一种跳过多能状态直接获得靶细胞的过程。转分化可有效地减少畸胎瘤的产生，为再生医学提供了另一种思路。对于中枢神经系统疾病的治疗，应用的关键是通过转分化产生神经元。2013年的一项研究显示，通过慢病毒将Sox2转入纹状体，可在体内成功将脑内星形胶质细胞转化为神经干细胞，并分化为成熟神经元，且这些神经元可局部地整合到老鼠的大脑中。此外，2015年的一项研究利用腺病毒相关病毒编码由胶质纤维酸性蛋白启动子驱动的TF Achaete-scute家族bHLH转录因子1(Ascl1)，在体内将中脑背星形胶质细胞重编程为成熟神经元。2019年的一项研究使用单一重编程因子锌指蛋白521从星形胶质细胞生成神经干细胞，后者可在体内分化为神经元。这些重编程神经元在体内的产生表明帕金森病转分化治疗的可行性。

然而，神经谱系的直接重编程是一个新兴的科学领域，迄今为止的结果好坏参半。在帕金森病模型小鼠中，星形胶质细胞来源的多巴胺能神经元减轻了帕金森病的几种症状，杨辉团队利用CRISPR-CasRx系统敲低帕金森病小鼠动物模型中的Ptbp1，可在体内直接将星形胶质细胞重编程为多巴胺能神经元，这可缓解其运动障碍。付向东团队通过RNA干扰技术降低Ptbp1基因的表达，可将帕金森病小鼠黑质致密部中的星形胶质细胞转化为多巴胺能神经元，并进一步将轴突投射到纹状体，重建黑质纹状体回路，有效恢复小鼠的运动功能。这2项研究提示Ptbp1基因可能是治疗帕金森病的潜在靶点。然而，在这一结果仍存在争议。张春立团队证明皮质或纹状体中的星形胶质细胞不能通过过表达NEUROD1或敲低Ptbp1直接重编程为神经元。在这项研究中，虽然模型不同，但腺病毒相关病毒的注射剂量相似，因此操作偏差很小。张春立等认为，既往研究中所谓的“新生神经元”很可能是大脑中被错误标记的内源性神经元。随后的研究表明，小鼠视网膜和大脑中Ptbp1缺失不能诱导胶质细胞转化为神经元。随后有研究也利用aldh1l1 - creert2介导的特异性星形胶质细胞谱系追踪方法证明，6-羟基多巴胺小鼠模型黑质或纹状体星形胶质细胞中Ptbp1的敲低不会产生星形胶质细胞来源的多巴胺神经元。随后，杨辉团队反驳了细胞学实验的结果，即cas13x介导的Ptbp1敲低在体内不会诱导胶质细胞向神经元转化。他们认为此前的结果是由于腺病毒相关病毒渗漏。最近，Blackshaw团队在Nature上发表了一项研究，发现Ptbp1功能丧失不能诱导星形胶质细胞向神经元分化，甚至不能引起星形胶质细胞基因表达的变化。但随后，付向东团队则表示，在分析Blackshaw团队公布的单细胞RNA测序数据后，其得出了相反的结论。因此有必要进一步研究星形胶质细胞是否可以通过下调Ptbp1或过表达转化因子而重编程为中脑多巴胺能神经元。张春立教授最近的一篇综述中回顾了围绕Ptbp1为基础的胶质细胞向神经元转化的争议，并总结了对未来体内胶质细胞向神经元转化和Ptbp1研究的建议。上述研究强调了在细胞类型转化研究中使用遗传操作、谱系追踪和基因表达分析的重要性。

值得注意的是，直接神经谱系重编程为帕金森病患者的治疗提供了一种潜在的临床可行方法。然而，为了最终将这种方法应用于人类，还需要克服许多障碍，包括与年龄相关的重编程限制和局部星形胶质细胞耗损引起的潜在不利影响。首先，目前尚不清楚中老年动物的中脑星形胶质细胞是否适合重编程。其次，黑质致密部中的反应性星形胶质细胞释放过量的γ-氨基丁酸，导致帕金森病模型中的神经递质失衡，这可能影响星形胶质细胞重编程后的重编程效率和神经元存活。

此外，黑质致密部中剩余的多巴胺能神经元在帕金森病中表现出加速衰老的迹象。因此，老年帕金森病患者星形胶质细胞向多巴胺能神经元的转化是否会进一步破坏黑质致密部的氧化还原平衡，从而导致患者脑内剩余多巴胺能神经元的快速死亡，还有待研究。这些问题中的每一个都应该通过实验来解决，以促进这种有前途的治疗策略的开发。

目前，尚没有治疗帕金森病的有效策略，药物和手术治疗仅缓解症状，无法再生丢失的多巴胺能 能神经元。细胞替代疗法提供了一种更有希望的治疗策略，自体人诱导多能干细胞能够克服胎儿腹侧中脑和人胚胎干细胞中存在的伦理和免疫问题，因此在再生医学中比其他细胞来源具有优势。然而，自体治疗必须为每位患者制作诱导多能干细胞，显著增加了治疗时间和费用。此外，自体同源物可能在家族性帕金森病患者中携带高风险基因变异，这些问题仍需要进一步的临床前和临床研究。同时，将脑中驻留的星形胶质细胞直接重编程为功能性多巴胺能神经元是帕金森病治疗另一种思路，目前也在帕金森病小鼠模型中取得了良好的进展。然而，对于体内重编程仍存在一些争议和问题，如前所述，在将星形胶质细胞的体内重编程用于人体试验之前，需要解决几个问题。例如研究星形胶质细胞重编程在中老年帕金森病模型中的可行性；重编程神经元作为真正的多巴胺能能神经元的长期存活和功能；星形胶质细胞耗竭对神经元功能和持续神经炎症的影响。而且帕金森病是一种多因素疾病，其影响远不止多巴胺能能神经元，因此，体内转分化的治疗还有很长的路需要探索。随着所有这些革命性技术的进步，不难想象，在不久的将来，基于人类多能干细胞的重编程和直接谱系编程将成为治愈帕金森病的主要策略。

原文链接：https://doi.org/10.4103/1673-5374.390965

通讯作者：王正波，昆明理工大学灵长类转化医学研究院副教授，硕士生导师，以通讯/第一作者（含共同）在Cell reports、Nature communications、Genome research和Cell discovery上发表SCI论文十余篇。

并列通讯作者：李善刚

第一作者：董文静

并列第一作者：刘书一