Neural Regen Res：耐药性癫痫多重障碍机制：血脑屏障的糖皮质激素受体调控
癫痫是一种复杂的神经疾病，影响着全世界5000多万人。药物治疗，主要包括使用抗癫痫药物，是控制癫痫发作的重要组成部分。近30%的患者出现抗药性癫痫，临床上定义为两种抗癫痫药物试验后持续发作。虽然有许多假说被提出来解释这一现象，但抗药性癫痫的机制仍不清楚。越来越多的证据表明，血脑屏障功能障碍是癫痫脑的一个重要标志。最初的脑损伤或癫痫发作可能引起血脑屏障的破坏，导致谷氨酸的立即释放。过量的谷氨酸会导致细胞应激、炎症和细胞粘附分子活化以及白细胞渗入大脑。最后，神经元死亡、重连、胶质增生、神经发生和血管生成，以及受体、转运体和离子通道的上调/下调可能在最初损伤的数周到数月内发生。这些血脑屏障的结构和功能变化可能会引发未来癫痫发作和异常的进一步风险。抗药性癫痫与血脑屏障功能损害之间的关系不容忽视。这种联系的一个可能解释是在抗药性癫痫患者的血脑屏障上抗癫痫药物的生物转化。由于大多数抗癫痫药物是口服给药，药物在到达癫痫脑组织的过程中遇到了多个“障碍”。药物通过胃肠道后，被单加氧酶（细胞色素p450）和其他几种肝酶吸收和部分代谢。这种效应被认为是“第一次代谢”，减少了药物释放到全身循环系统的数量。一旦进入循环，药物就会遇到血脑屏障，这是一种代谢活跃、半渗透的界面，调节药物进入脑实质。在病理性血脑屏障处药物的生物转化阻止抗癫痫药物到达目标癫痫脑组织。外排药物转运蛋白和代谢酶在神经元水平的过度活跃进一步阻止了自闭症患者到达预期的目的地。
来自美国克利夫兰诊所的Chaitali Ghosh团队在最近的研究中发现用糖皮质激素受体调节剂/配体地塞米松（一种类固醇）、利福平（一种抗生素）和苯妥英钠（一种抗癫痫药物）治疗可显著增加局灶性皮质发育不良中人类癫痫脑内皮细胞的糖皮质激素受体核易位率，这可能导致改变与糖皮质激素受体功能相关的几种蛋白质的下游活性，从而导致药物抵抗。Hsp90的药理抑制可通过阻断Hsp90β和GLT-1的相互作用来阻止谷氨酸转运体GLT-1的降解，并被报道为癫痫和兴奋毒性的治疗靶点。早期研究表明，癫痫内皮细胞糖皮质激素受体的调节也被发现可以改善药物穿过大脑血管系统的渗透。糖皮质激素受体和Hsp90均可作为癫痫治疗药物调控的分子靶点。由于多种下游效应，热休克蛋白和糖皮质激素受体可能被认为是重要的药物靶点。未来的研究和治疗发展必须关注糖皮质激素受体功能的获得和丧失之间的平衡。了解药物的药代动力学和药效学是至关重要的特点，药物相互作用的CYP酶诱导剂或抑制剂的存在集中在血脑屏障。血脑屏障的糖皮质激素受体调控是一个重要的研究前沿，但在许多遗传和神经疾病中尚未完全了解，鼓励更好地理解这一调控途径以获得最佳的药物疗效。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2021年 12 月 12 期发表。
https://orcid.org/0000-0003-4078-0278(Chaitali Ghosh)
海藻糖在神经退行性疾病中的治疗潜力：已知与未知
Neural Regen Res：海藻糖：治疗神经退行性疾病的有力候选药物
海藻糖被证实在各种神经退行性疾病（NDs）（例如帕金森病，阿尔茨海默病和亨廷舞蹈病）的动物模型中都具有神经保护作用。海藻糖，也被叫做mycose，是一种非还原性二糖，由两个葡萄糖分子组成，大量存在于微生物、植物和无脊椎动物中。海藻糖的物理和化学特性来自其非还原性，这导致其化学稳定性、高亲水性以及对酸水解和葡糖苷酶裂解的强抵抗力。摄入海藻糖作为饮食的一部分通常是安全的，不会引起血糖的快速升高。在最大剂量为50 g的情况下，海藻糖对人体是安全的。除海藻糖缺乏者外，大多数受试者没有任何症状，但可能会出现胃肠副作用。在动物研究中，尽管偶尔出现腹泻，但静脉给药后未见动物死亡。越来越多的证据表明海藻糖在NDs中的治疗潜力，并且作为安全物质在药物制剂（包括肠胃外产品）中被FDA广泛使用。
来自伊朗马什哈德医科大学的Amirhossein Sahebkar团队认为海藻糖的安全性能够促进相关药物进行进一步的临床试验研究。当在ND出现广泛的神经变性之前，海藻糖似乎起着更显著的作用。除治疗时机外，海藻糖正确剂量和给药途径也是非常重要的。海藻糖的神经保护作用是否遵循剂量依赖性模式仍是未知的。此外，与口服相比，静脉给药能够提高海藻糖的生物利用度，但是肠道菌群是否在海藻糖的神经保护作用中起主要作用仍不清楚。未来需要进一步探讨海藻糖的直接或间接给药是否引发脑功能的改变。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2021年10月10期发表。
https://orcid.org/0000-0002-8656-1444 (Amirhossein Sahebkar)
Neural Regen Res： 不同肌萎缩侧索硬化症组织的纤维化
肌萎缩侧索硬化症是一种高度侵袭性的神经退行性疾病，由上下运动神经元的逐渐丧失引起。临床上，会导致不可逆的肌肉萎缩和痉挛，导致呼吸衰竭甚至死亡，在最初症状出现后2-5年内。大约85%的肌萎缩侧索硬化症病例被归类为散发性肌萎缩侧索硬化症，其余15%为家族性肌萎缩侧索硬化症，但在这两种类型中，该病的总体临床和分子特征几乎无法区分。大多数家族性肌萎缩侧索硬化症病例是由C9orf72、SOD1、TARDBP、FUS、ANG和OPTN基因的致病性变体引起的，这些基因以孟德尔模式遗传，具有高外显率。尽管近十年来在揭示导致肌萎缩侧索硬化症的新基因和机制方面取得了重大进展，但肌萎缩侧索硬化症仍然缺乏有效的治疗方法。现在已经清楚的是，病理学不仅仅是由基因功能丧失引起的，而是由毒性功能的获得引起的，多种改变的细胞途径有助于病理结果，并且疾病是非细胞自主的。除了运动神经元外，在不同的细胞类型中也发现了许多可能相互联系的致病机制，包括蛋白质聚集体的形成、RNA代谢异常、细胞骨架重排、氧化应激增加、线粒体功能障碍和代谢失衡。
来自意大利罗马第二大学的Savina Apolloni团队已经证明，来自携带SOD1致病性变体患者的成纤维细胞表达高水平的S100A4，即雷帕霉素和核因子-κB的哺乳动物靶点，表明炎症和纤维化事件发生改变。在肌萎缩侧索硬化症中显示重要纤维化迹象的组织是皮肤。肌萎缩侧索硬化症患者的真皮发生了许多改变。几种胶原异常，与胶原水平、密度和纤维直径有关。根据中枢神经系统的情况，MMP-9在皮肤中的水平也升高，可能与胶原沉积异常有关，因此，肌萎缩侧索硬化症患者皮肤中MMP-9的水平被认为是一个潜在的生物标志物。透明质酸与肌萎缩侧索硬化症患者的伤口愈合过程、炎症和瘢痕形成有关。最后，在患者的基底膜上也检测到糖蛋白层粘连蛋白1的过度表达。与中枢神经系统中发生的情况类似，皮肤显示出高水平的细胞因子，如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α。这两种分子都是促炎因子，可能通过调节细胞增殖、分化和迁移在伤口愈合中发挥作用。研究不同肌萎缩侧索硬化症组织中纤维化的共同特征开辟了一个新的令人兴奋的领域。抗纤维化化合物的治疗可能会减轻炎症、TGF-β1和肿瘤坏死因子-α等分子的分泌、STAT3相关通路的激活和ECM成分的过度沉积，为改善作用于多器官功能障碍的疾病转归提供了机会，应考虑在多靶点治疗方法，以抵消肌萎缩侧索硬化症。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 1 月 1 期发表。
https://orcid.org/0000-0002-5782-1665 (Savina Apolloni); https://orcid.org/0000-0002-6646-7653 (Nadia D’Ambrosi)
Neural Regen Res：催产素有可能成为神经退行性疾病以及神经发育障碍的潜在治疗方法
研究发现催产素（OXT）在未成熟和成人的大脑中都发挥抗炎作用。在经OXT预处理的分离小胶质细胞和经腹腔注射脂多糖后经鼻内接受OXT的小鼠额叶皮层组织中，OXT都能够减弱脂多糖诱导的神经炎症反应。在缺血性脑卒中实验动物模型中，OXT还可以改善自闭症小鼠的行为，减少焦虑、抑郁和重复行为，改善社会互动。
基于这些特点，来自意大利福贾大学的Chiara Porro 团队认为OXT有望成为用于治疗或预防神经退行性和神经发育性疾病的潜在药物。但研究者强调：减少炎症和氧化过程只是OXT抗衰老能力的一部分。最近，有人提出了“端粒边缘”假说，该假说指出端粒缩短在长寿调节中的因果作用：短端粒会增加死亡风险。Porro等人认为将OXT浓度与端粒长度关联起来，验证OXT能够诱导端粒长度发挥作用，从而延长寿命并发挥抗衰老作用，这将是至关重要的。有必要进行进一步的研究来解决有关OXT如何调节这些影响，哪种机制最有效，它将逆转甚至阻止端粒缩短和生物衰老过程，以及在健康衰老过程中可能改善生活方式和人类健康轨迹。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2021年12月12期发表。
https://orcid.org/0000-0002-7526-6968(Chiara Porro)
https://orcid.org/0000-0001-7494-9057 (Emanuele D’Amico)
Neural Regen Res：金纳米颗粒治疗神经退行性疾病：一种创新疗法
无机纳米颗粒，其结构表现出显著的新颖和独特的物理、化学和生物特性，由于其生物和医药潜力引起了人们的极大兴趣。金纳米颗粒由于其生物相容性和易于与生物分子结合而在生物医学应用中得到了广泛的研究。然而，在大脑中使用金纳米颗粒本身对神经退行性疾病的影响尚不清楚。有趣的是，金纳米颗粒具有抗炎和抗氧化的特性，有可能用于治疗神经退行性疾病。金纳米颗粒也是活性氧的有效清除剂，包括过氧化氢（H2O2）和超氧阴离子（O2-），有助于抗氧化酶的活性。最新研究表明金纳米颗粒具有药物释放的治疗潜力及其潜在作用。金纳米颗粒的有益作用为更好地理解神经退行性疾病过程的新分析提供了支持。在阿尔茨海默病模型中使用GSH还原的金纳米颗粒，其中观察到大小为3-4nm的金纳米颗粒显示出神经元对淀粉样β42聚集诱导的细胞毒性的最佳抑制效率和保护作用。由于与金纳米颗粒相互作用的表面积增加，即使一部分丢失，也有更多的金纳米颗粒可以穿过血脑屏障。
来自巴西圣卡塔琳娜州南方大学的Paulo Cesar Lock Silveira认为为了将金纳米颗粒的作用与有效的药物传递联系起来，必须进行新的分析和测试。由于金纳米颗粒与药理药物具有高度的相容性和相互作用性，抗炎药或其他特异性药物在神经退行性疾病治疗中的应用日益突出。左旋多巴与金纳米颗粒联用，除了能在不损失药效的前提下延长作用时间外，还能减少药物的有害作用，增加药物的有益作用。利斯的明是一种用于治疗阿尔茨海默病的药物，也是乙酰胆碱酯酶的抑制剂，应用广泛，但半衰期较低：这是与金纳米颗粒一起使用的一个可能的缺口，它可以作为一种良好的载体改善药物释放，促进乙酰胆碱酯酶的代谢，从而可能增加利斯的明的作用时间。金纳米颗粒的这些可能的用途是有效的和非常有前途的，扩大了纳米颗粒作为一种创新疗法在生物医学领域的应用范围。
https://orcid.org/0000-0003-4908-2257(Paulo Cesar Lock Silveira)
https://orcid.org/0000-0002-8142-6059 (Alessandro Soloperto); https://orcid.org/0000-0003-1434-3648 (Silvia Di Angelantonio)
https://orcid.org/0000-0002-6267-0179 (Udai Bhan Pandey)
Neural Regen Res：雌激素和荷尔蒙模式可能成为阿尔茨海默患者个性化治疗的重要靶标
流行病学研究表明，与男性相比，女性罹患AD的患病率显著增加，这可以解释为女性的寿命延长。阿尔茨海默病女性患者的认知障碍比男性患者更为严重，可能是因为绝经后降低的雌激素水平。由此看来，雌激素对阿尔茨海默患者的神经保护作用似乎是多方面的。雌激素具有对抗神经炎症、突触毒性和氧化应激等经典保护作用，并且最近研究表明，雌激素能够调节淀粉样蛋白-β 和Tau蛋白——这两种疾病主角的产生。
来自意大利都灵大学的作者认为雌激素神经保护的基础研究对于加强雌激素作为AD治疗方法的潜在应用知识至关重要。已有临床试验阴性结果的科学解释提示雌激素可能仍然被认为是一个重要的治疗靶点，有助于更好地设计临床方案，以确定雌激素在治疗中的最佳使用方式，从而设计出越来越个性化的治疗方案。因此，应考虑女性的个别因素（如年龄、生殖阶段、激素水平）与其他危险因素的相互作用，以便确定预防认知障碍最佳的雌激素治疗方法。鉴于阿尔茨海默病在出现症状之前就已经潜伏多年，我们必须利用这个漫长的窗口期来修改和调节所有已知的危险因素。雌激素和荷尔蒙模式可能是重要的治疗靶标，便于发展个性化疗法并从多个方面攻击这种疾病。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年1月1期发表。
https://orcid.org/0000-0003-2817-2835 (Elena Tamagno)
https://orcid.org/0000-0002-0453-1250 (Beka Solomon)
https://orcid.org/0000-0002-7028-4251 (Eugenio Barone)
https://orcid.org/0000-0001-9074-3331 (Moustafa T. Gabr)
α-突触核蛋白预制纤维—一种了解帕金森病并开发疾病改良疗法的工具
Neural Regen Res：应用α-突触核蛋白预制纤维模型开发针对病理性α-突触核蛋白聚集的疗法
帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，以多种运动和非运动症状为特征，包括便秘、睡眠障碍、运动迟缓、步态和平衡异常、肌肉僵硬和静止性震颤。α-突触核蛋白预制纤维模型可用于研究Lewy体病理发展的多个步骤，包括致病原纤维的摄取、内源性α-突触核蛋白的运输、加工和募集、翻译后修饰（如Ser129的磷酸化）、Lewy体样内含物的形成和成熟。不同的研究小组报道了预制纤维对细胞存活的不同影响，可能部分是因为标准化预制纤维制剂和批次间变化的技术困难。然而，α-突触核蛋白预制纤维对细胞存活的延迟和适度影响似乎更符合人类帕金森病进展缓慢的实际情况。
来自芬兰赫尔辛基大学的Andrii Domanskyi团队认为由于α-突触核蛋白预制纤维在体内模型的进展性，它也可用于确定有效治疗的时间窗。通过改变α-突触核蛋白预制纤维注射的部位（例如大脑与十二指肠），可以验证假定的脑先型或身体先型帕金森病治疗的有效性。α-突触核蛋白预制纤维可用于研究帕金森病的病理生理学和生理相关的细胞和体内模型中治疗方法的有效性，既适用于驱动Lewy体形成和扩散的机制的细致研究，也适用于阻断这些过程的化合物的筛选和有效性验证。α-突触核蛋白预制纤维在帕金森病研究中作为一种可靠的病理性蛋白聚集模型工具将得到广泛的应用。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2021年 11 月 11 期发表。
https://orcid.org/0000-0002-4755-5981 (Andrii Domanskyi) https://orcid.org/0000-0001-8935-8591 (Piotr Chmielarz)
https://orcid.org/0000-0002-9709-3690 (Felice Elefant)
Neural Regen Res：p75神经营养蛋白受体作为神经发病机制驱动者的新作用
神经营养素和神经退行性疾病之间的关系最适合于阿尔茨海默病，从基底前脑到皮质和海马的胆碱能输入的丢失与神经生长因子信号的改变密切相关。对神经营养素信号传导的理解的一个主要转折点是发现成熟神经营养素与前神经营养素的相反作用。成熟神经营养素在原肌球蛋白受体激酶（Trk）A、B和C受体上的保护性、促存活作用与p75神经营养素受体上的促神经营养素的神经退行性、促凋亡作用形成强烈对比。在阿尔茨海默病和老年人中，平衡从促生存神经生长因子/TrkA信号转移到有利于p75神经营养素受体高表达和促神经营养素升高的炎症和退行性变状态。鉴于越来越多的证据表明炎症是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病发病和进展的促因，现在很清楚，神经营养素调节可通过控制有害的免疫活动提供额外的治疗益处。许多体外研究和动物模型的证据表明，在神经应激的早期阶段，p75神经营养素受体的表达从低/不可检测的基线水平增加，与小胶质细胞激活的发展相一致。神经营养素受体的这种早期变化发生在神经退行性变的疾病特异性标志物出现之前，这表明干预有可能改变疾病的进程。通过p75神经营养素受体的proNGF信号有利于退行性信号传导的假说和早期疾病修饰的可能性已经导致了各种新的努力来开发调节这种受体作用的疗法。
来自美国北卡罗来纳大学的Rick B. Meeker团队认为p75神经营养素受体的早期增加可能是神经系统对疾病相关应激的初始反应的信号，并且通过改变神经营养素信号的平衡，不仅在神经元中而且在免疫细胞中建立有利于疾病进展的环境。p75神经营养素受体干预最重要的特征之一是稳定细胞内钙、细胞骨架和炎症活动的能力，这是许多神经退行性变过程的早期共同特征。因此，干预措施有可能在出现更严重的病理状态之前改变病程。这一观点中强调的研究为这一领域提供了突破性的工作，但还需要进一步的研究来了解p75神经营养素受体的复杂和多方面的作用。这些作用包括调节Tau和抗炎活性的潜在作用。p75神经营养素受体激活产物如p75ECD可提供可靠的早期生物标志物，对鉴别早期疾病改良治疗可能获益的患者至关重要。这些进展标志着以神经营养素为基础的治疗神经退行性疾病的新时代的开始。
https://orcid.org/0000-0002-7487-5315 (Rick B. Meeker)
性别、载脂蛋白E4和阿尔茨海默氏症：精准医学时代对药物发现的反思
