小胶质细胞是中枢神经系统中唯一的常驻的单核细胞-巨噬细胞，在脊髓损伤后的病理生理发展中起着至关重要的作用，但其具体作用尚不清楚。为探索小胶质细胞在脊髓损伤后的具体调控作用及分子机制，实验首先利用生物信息学技术对脊髓损伤后单细胞测序数据集进行分析，并重点探索了脊髓损伤后小胶质细胞在神经炎症反应中的细胞亚群变化及其可能的调控机制。结果显示，小胶质细胞MG1亚群在脊髓损伤后急性和亚急性期出现，并高表达细胞焦亡、鞘磷脂代谢和神经炎症相关基因。然后建立了脊髓挫伤小鼠模型，并通过鞘内注射siRNA和分子抑制剂来验证神经酰胺合成酶5在脊髓损伤后神经炎症反应和细胞死亡中的作用及机制，并通过PC12-BV2细胞共培养系统进一步验证神经酰胺合成酶5在体外脊髓损伤模型中小胶质细胞焦亡和神经炎症反应中的作用。可见，神经酰胺合成酶5和细胞焦亡相关蛋白在脊髓损伤后14d内高表达。在体内外脊髓损伤模型中抑制神经酰胺合成酶5表达可有效地减少细胞焦亡，并且神经酰胺合成酶5诱导的细胞焦亡依赖于NLRP3信号通路的激活。抑制小胶质细胞中CerS5表达可减少神经元凋亡，促进神经功能的恢复。进一步研究发现脊髓损伤后Pla2g7介导的鞘磷脂代谢与神经酰胺合成酶5参与的细胞焦亡之间存在串扰关系，且这种串扰调控机制与Pla2g7抑制NLRP3信号通路激活密切相关。综上，抑制脊髓损伤后小胶质细胞内CerS5表达能够有效抑制NLRP3信号通路介导的小胶质细胞焦亡，从而发挥神经保护作用。
https://orcid.org/0000-0003-2282-4687 (Liangming Zhang); https://orcid.org/0000-0001-9295-8176 (Bin Liu);
https://orcid.org/0000-0003-0373-7393 (Limin Rong)
中国以往关于创伤性脊髓损伤的研究主要来自区域性地区，但关于流行病学和临床特征的全国性研究很少，特别是关于治疗状况和经济负担的国家级研究还没有开展。为揭示2013-2018年发生在中国的创伤性脊髓损伤的流行病学和临床特征、治疗状况和经济负担。这项国家级、基于医院的回顾性研究于2013年1月至2018年12月从代表中国地理分区的11个省/直辖市的30家医院招募了13,465例患者，记录了患者的流行病学和临床特征、治疗状况、总费用和日常费用。使用Joinpoint回归程序，通过年度百分比变化评估了住院患者中创伤性脊髓损伤的比例、通过骨科住院患者中创伤性脊髓损伤的比例以及费用的趋势。住院患者中创伤性脊髓损伤的百分比和通过骨科住院患者中创伤性脊髓损伤的百分比总体上没有明显变化（APC=-0.5%，95%CI：-3.8至2.9和2.1%，-4.1至8.6，分别）。共有10,053例（74.7%）患者在创伤性脊髓损伤后接受了手术。然而，只有2.8%的接受手术的患者在伤后不到24h接受了手术。共有2005例（14.9%）患者接受了大剂量（≥500mg）的甲基强的松龙琥珀酸钠/甲基强的松龙（MPSS/MP）治疗，615例（4.6%）患者在8h内接受治疗。急性创伤性脊髓损伤的总费用有所下降（-4.7%，-6.3至-3.1），而每日费用没有明显变化（1.0%，-1.4至3.5）。上述结果表明，医院需要提高完成早期手术的能力，因为24h内手术与改善感觉运动恢复有关；提高临床指南的知晓率，以提高治疗效果。
https://orcid.org/0000-0001-9437-7674 (Shiqing Feng)
目前虽然有大量研究涉及再生轴突在整个脊髓病变部位的解剖学特性，但对病变部位再生轴突与非病变部位轴突的生理学功能特性对比研究尚几乎未见。由此，实验建立了七鳃鳗脊髓损伤模型，比较脊髓损伤后再生轴突和未受损伤的轴突的生理学功能特性。结果发现，来自病变部位以下的侧柱网状脊髓轴突的突触输入在其振幅和活动依赖的可塑性方面与未受损伤的轴突相匹配。然而，尽管产生了相同的输出，但释放特性却不同。相反，病变部位以上的轴突建立的连接与未受损伤的脊髓中的连接不同，因为它们显示了从相同的初始兴奋性突触后电位振幅发展而来的促进作用，因此在功能上会更强。说明七鳃鳗脊髓损伤病变部位下方再生的突触显示了其释放特性的变化，这些变化对病变后运动功能的成功恢复非常重要。此外，病变部位以上的突触显示出的功能变化可能是对病变部位以下突触输入减少的一种补偿。
https://orcid.org/0000-0002-5345-348X (David Parker)
既往研究虽已表明人工合成的凝血酶抑制剂阿加曲班可减轻脑卒中后脑水肿，并减少神经元凋亡，但其是否也对脊髓损伤有修复作用，目前尚不清楚。实验以重物打击法建立T10中度脊髓损伤大鼠模型，而后持续3d腹腔注射阿加曲班进行治疗。结果显示，阿加曲班可有效促进脊髓损伤后神经功能的恢复，抑制脊髓损伤局部凝血酶的表达和活性。继而以生物信息学分析方法揭示发现差异基因主要富集于与脊髓损伤后星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成密切相关的JAK2/STAT3通路。最后以蛋白印迹以及免疫荧光染色法发现阿加曲班可下调脊髓损伤大鼠脊髓中蛋白酶激活受体1表达及其介导的PAR1/JAK2/STAT3信号通路，并抑制星形胶质细胞的活化和增殖，减少脊髓中的胶质瘢痕增生。因此阿加曲班可通过凝血酶介导的PAR1/JAK2/STAT3信号通路抑制星形胶质细胞增生，从而促进脊髓损伤后神经功能的恢复。
https://orcid.org/0000-0001-9437-7674 (Shiqing Feng); https://orcid.org/0000-0003-4904-9697 (Xue Yao).
硒已被证实可通过抑制铁死亡来促进脑出血后神经功能的恢复，但其硒是否也能促进脊髓损伤后的神经功能恢复以及作用机制仍有待阐明。实验在T10脊髓挫伤大鼠模型损伤后10min时，于损伤脊髓注射亚硒酸钠（3 µL，2.5 µM）。可见亚硒酸钠治疗能显著降低脊髓损伤大鼠脊髓组织中铁以及脂质过氧化产物丙二醛和4-羟基壬烯醛水平，促进特异性蛋白1和谷胱甘肽过氧化物酶4蛋白及mRNA的表达，促进神经元和少突胶质细胞的存活，抑制星形胶质细胞的增殖，进而促进运动功能的恢复。表明亚硒酸钠可改善脊髓损伤大鼠的运动功能，其作用可能是通过特异性蛋白1/谷胱甘肽过氧化物酶4通路抑制铁死亡实现的。
https://orcid.org/000-0003-2663-5971 (Jian-Jun Li); https://orcid.org/0000-0002-9525-8324 (Feng Gao)
脊髓损伤（SCI）后，免疫细胞广泛浸润，加剧了损伤并导致神经进一步退化。因此，当前研究的一个主要目标是针对免疫反应治疗脊髓损伤。虽然已有很多研究分析了脊髓损伤后复杂的炎症过程，但以往文献中关于局部细胞因子调控的时间线仍存在很大差异。为了解脊髓损伤后2周细胞因子调节时间线，确定细胞因子水平的性别差异以及随脊髓损伤严重程度显著变化的局部细胞因子。实验建立轻度、中度、重度挫伤或完全横断大鼠模型，在伤后不同时间点采集以损伤处为中心的 7 mm脊髓，用细胞因子/凝血因子 27-Plex 分析法对组织匀浆进行分析。结果显示，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β和白细胞介素6在内的促炎细胞因子在损伤后均上调，但在损伤后约24h内恢复到未损伤时的水平，而包括单核细胞趋化蛋白1在内的趋化因子在损伤后数天内仍上调。相反，包括白细胞介素10 和血管内皮生长因子在内的几种抗炎细胞因子和生长因子在伤后7天内下调。损伤后，专门影响参与神经胶质疤痕形成的星形胶质细胞的组织金属蛋白酶抑制剂1的增加幅度超过了所有其他细胞因子，比未损伤的大鼠高 26.9 倍。在轻度挫伤后，有 11 种细胞因子表现出性别差异性；但在重度挫伤后，只有瘦素水平在雌性和雄性大鼠之间存在差异。总之，促炎细胞因子启动了炎症过程，并在受伤后数小时内恢复到基线水平，趋化因子在受伤后数天内继续招募免疫细胞，而抗炎细胞因子在受伤后1周内下调，轻度伤后细胞因子的性别差异随着受伤程度的加重而减弱。这项研究的结果确定了影响免疫细胞浸润的关键趋化因子和参与损伤后神经胶质瘢痕形成的重要细胞因子，这对研究人员开发针对损伤后二次损伤的治疗方法至关重要。
https://orcid.org/0000-0002-5062-5952 (Amgad S. Hanna)
https://orcid.org/0000-0002-8218-9243 (Alexander Younsi)
既往有研究认为肠道菌群代谢物可能通过血脊髓屏障进入中枢神经系统引起神经炎症，参与脊髓损伤后继发性损伤的发生。为探索肠道菌群与代谢物之间的相关性，以及肠道菌群对脊髓损伤继发性损伤影响的可能机制,实验构建了T8-T10创伤性脊髓损伤小鼠模型，利用 16S rRNA 基因扩增子测序和代谢组学来揭示 SCI 模型粪便样本中肠道微生物群和代谢物的变化。结果发现，脊髓损伤后，肠道微生物群发生了严重的紊乱，包括志贺氏菌、拟杆菌属、利肯氏菌、葡萄球菌、粘螺旋菌等促炎细菌增多，而乳酸杆菌、异芽孢杆菌、萨特氏菌等抗炎细菌减少。同时小鼠损伤脊髓中有27种代谢物水平下调，320种上调。进一步结合通路富集分析发现,其中L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-异亮氨酸和L-缬氨酸这5种差异表达的氨基酸在激活脊髓损伤后的氧化应激和炎症反应中起关键作用。最后相关性分析表明，肠道菌群的改变与脊髓中氨基酸变化存在显著的相关性。因此推测肠道菌群的紊乱可能通过积累激活氧化应激和炎症反应的部分代谢物参与继发性损伤；这为通过粪便细菌移植改善脊髓损伤继发性损伤提供了新的理论基础。
https://orcid.org/0000-0002-7592-9485 (Bin Ning); http://orcid.org/0000-0002-3091-399X (Jian-Hao Jiang)
氧化应激引起的线粒体损伤和局灶性缺血缺氧引起的能量缺乏是脊髓损伤的重要恶化因素。既往研究显示，人参皂甙Rb1具有神经营养和神经保护作用，其是否也对脊髓损伤后能量代谢有影响，目前尚不清楚。实验采用人参皂甙Rb1对脊髓损伤小鼠模型以及氧糖剥夺细胞模型进行干预，结果显示，人参皂甙Rb1可显著抑制脊髓损伤小鼠神经元氧化应激，并保护线粒体，促进神经元的代谢重编程，增加糖酵解活性和ATP的产生，促进前角运动神经元存活，并促进后肢运动功能的恢复。由于Sirt3对糖酵解和氧化应激有很好的调节作用，因而以Sirt3抑制剂3-TYP对小鼠和细胞进行干预，可见人参皂甙Rb1的治疗效果被明显抑制。因此认为人参皂甙Rb1是治疗脊髓损伤的潜在药物，且其治疗作用与Sirt3密切相关。
https://orcid.org/0000-0002-4452-8005 (Xi-Fan Mei)
铁死亡可能参与加重脊髓损伤的进展，但具体作用未知。实验首先以改良Allen法构建了T10脊髓损伤大鼠模型，发现损伤后1，3，7d时分别有48，44和27种基因发生显著的差异表达。由于与假手术组及其他时间点相比，损伤后1d时，脊髓组织中铁死亡标志物长链脂酰辅酶 A 合成酶 4表达和氧化应激标志物丙二醛含量较高，且谷胱甘肽含量较低，同时综合生物信息学的结果，确定出脊髓损伤铁死亡的关键进展期为损伤后1d。基于蛋白互作网络分析得出损伤后1d时脊髓组织中10种枢纽基因为STAT3、JUN、TLR4、ATF3、HMOX1、MAPK1、MAPK9、PTGS2、VEGFA和RELA，然后应用实时聚合酶链反应验证得出STAT3、JUN、TLR4、ATF3、HMOX1、PTGS2和RELA 的mRNA表达水平上调，VEGFA、MAPK1和MAPK9的mRNA表达水平下调。随后基于DSigDB数据库筛选出10种潜在化合物可能作为靶向铁死亡进而修复脊髓损伤的潜在药物分子。最后实验还构建了包含66种长链非编码RNA、10种微小RNA和12种基因的有助于脊髓损伤进展的重要铁死亡相关mRNA-微小RNA-长链非编码RNA网络。这项研究结果有助于认识脊髓损伤中铁死亡的机制。
https://orcid.org/0000-0002-2226-1514 (Zhi-Jian Wei); https://orcid.org/0000-0001-9437-7674 (Shi-Qing Feng)
二甲双胍治疗可恢复脊髓损伤后广泛的生物活性，但其是否也对老年小鼠的脊髓损伤有作用，目前仍不清楚。考虑到血管生成在再生过程中的重要作用，实验假设二甲双胍可通过激活内皮细胞中的单磷酸腺苷活化蛋白激酶/内皮一氧化氮合酶通路，为脊髓损伤老年小鼠的微血管再生提供更有利的微环境。为此，实验以改良重物自由落体打击法建立了挫伤性脊髓损伤青年及老年小鼠模型中，结果显示，衰老会阻碍神经功能恢复和脊髓中血管的形成。然后以二甲双胍干预脊髓微血管内皮细胞，发现其可在体外促进脊髓微血管内皮细胞的迁移和血管形成。进一步体内实验通过腹腔注射二甲双胍对老年脊髓损伤小鼠模型进行治疗，可见其通过增加脊髓中新血管密度，促进内皮细胞增殖及血管生成，从而改善其神经功能。此外，单磷酸腺苷活化蛋白激酶抑制剂化合物C在体内外逆转二甲双胍的作用，由此提示单磷酸腺苷活化蛋白激酶/内皮一氧化氮合酶通路可能参与调节脊髓损伤后二甲双胍对血管生成的作用。上述结果表明，二甲双胍可通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶/内皮一氧化氮合酶通路通过增强老龄小鼠损伤脊髓局部的血管再生，改善脊髓损伤后的神经功能。
https://orcid.org/0000-0002-6874-4853 (Chun-Yue Duan)
由于中枢神经系统再生能力非常有限，且对脊髓损伤有效的治疗方法很少，因此寻找促脊髓损伤后结构和功能恢复的药物先导分子具有重要的意义。有研究显示，多肽可显著地促损伤组织修复和再生，且由于两栖动物的脊髓再生能力很强，但目前少有研究探讨两栖动物脊髓来源的多肽对脊髓损伤的影响。因此此次实验首次从中国特有两栖动物花臭蛙脊髓中成功分离鉴定一种新型多肽—VD11（氨基酸序列为VDELWPPWLPC）。体外实验表明，VD11可促进脂多糖诱导BV2细胞中神经生长因子和脑源性神经营养因子的分泌以及缺氧损伤PC12细胞的增殖和突触延长。体内实验表明，椎管内注射VD11可明显促进脊髓损伤大鼠运动功能的恢复，减轻其病理损伤，并促进轴突的再生。进一步RNA测序和蛋白质印迹结果显示，其作用可能与AMPK和AKT信号通路的激活相关。综上，实验成功发现了一种新型两栖动物来源肽VD11，可促进脊髓损伤后结构和功能的恢复。
https://orcid.org/0000-0003-3210-8908 (Xin-Wang Yang); https://orcid.org/0000-0002-0983-4365 (Ying Wang);
https://orcid.org/0000-0003-4799-6717 (Jun Sun)
星形胶质细胞和小胶质细胞在脊髓损伤后发挥着协调作用；然而，脊髓损伤后小胶质细胞调节星形胶质细胞的分子机制尚不完全清楚。因而，实验试图通过药理学手段消除小胶质细胞，从而了解小胶质细胞对星形胶质细胞反应的影响，并进一步探讨涉及信号转导与转录激活因子3（STAT3）途径的潜在机制。（1）体内实验中，在构建脊髓挫伤小鼠模型后，为了消除小胶质细胞，于造模前2周开始使用集落刺激因子1受体抑制剂PLX3397。结果发现PLX3397消除小胶质细胞后，脊髓损伤胶质瘢痕增殖紊乱，结构稀疏，炎症因子表达明显升高，加剧神经元死亡。他们应用转录组学分析发现消除小胶质细胞后，脊髓组织大量差异基因富集在炎症、纤维瘢痕等相关通路上。该团队发现抑制小胶质细胞后，星形胶质细胞中STAT3磷酸化水平也随之减弱。（2）随后的体外实验构建了小胶质细胞和星形胶质细胞共培养体系，加入小分子化合物STA21抑制STAT3通路激活，进一步验证了小胶质细胞可通过激活星形胶质细胞中STAT3通路，促进星形胶质细胞增殖。（3）以上实验数据说明，PLX3397消除小胶质细胞后，脊髓损伤小鼠星形胶质细胞STAT3磷酸化水平降低，星形胶质细胞增殖活化减少，胶质瘢痕形成受阻，从而导致炎症浸润扩散，加重脊髓损伤。
https://orcid.org/0000-0001-6975-6314 (Hui Zhang)
脊髓损伤后功能恢复困难的原因主要是神经元固有再生能力较低和损伤微环境中各种再生抑制因子的影响。热休克转录因子1在中枢神经系统损伤后的神经发生和神经保护中有重要作用，然而其涉及的具体分子机制尚不清楚。实验发现，在壁虎尾椎截断后，受伤脊髓病变部位的神经元和小胶质细胞内的热休克转录因子1蛋白水平表达动态增加。热休克转录因子1在壁虎原代神经元中的强烈表达通过抑制细胞因子信号抑制因子3的表达明显促进了轴突的生长，并通过激活MER/ERK和PI3K/AKT通路促进了神经元的生存。调控IκB-α/NF-κB信号通路，抑制巨噬细胞炎症反应，改善损伤脊髓的炎性微环境。这些结果揭示了热休克转录因子1在促进轴突再生和抑制炎症微环境形成的双重作用。该研究为HSF1激动剂在修复损伤脊髓中的临床应用提供了参考数据。
https://orcid.org/0000-0001-5040-8926 (Yong-Jun Wang)
炎症微环境和神经兴奋性毒性会阻碍脊髓损伤后的神经元再生和功能恢复。鲁索替尼（Ruxolitinib）是一种JAK-STAT抑制剂，可治疗自身免疫性疾病和关节炎，并可对抗炎症因子风暴。尽管研究已显示了鲁索替尼在神经系统创伤中具有显著的神经保护潜力，但其增强脊髓损伤后功能恢复的确切机制，特别是对星形胶质细胞的影响，仍然不明。此次实验首先在T10脊髓挫伤小鼠模型中发现，灌胃鲁索替尼可有效改善其后肢运动功能，并缩小脊髓损伤面积。进一步转录组测序分析结果显示，鲁索替尼可减轻脊髓损伤后的炎症和免疫反应，恢复了EAAT2表达，降低谷氨酸水平，减轻兴奋性毒性。随后发现鲁索替尼可抑制损伤脊髓中JAK2和STAT3的磷酸化，并通过抑制核因子κB信号通路，降低核因子κB磷酸化水平和炎症因子白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的表达。最后在谷氨酸诱导兴奋性毒性星形胶质细胞中发现，鲁索替尼通过抑制STAT3的激活来恢复星形胶质细胞中EAAT2的表达并增强谷氨酸的摄取，从而减少谷氨酸诱导的神经兴奋性毒性、钙内流、氧化应激和细胞凋亡，并增加树突分支的复杂性。上述结果表明，鲁索替尼可通过挽救星形胶质细胞EAAT2的表达来恢复谷氨酸稳态减少神经兴奋性毒性，并有效减轻脊髓损伤后的炎症反应和免疫反应，从而促进脊髓损伤的功能恢复。
https://orcid.org/0000-0001-5567-0536 (Xiaojian Cao); https://orcid.org/0000-0003-3156-4856 (Jie Chang);
https://orcid.org/0000-0003-0753-9503 (Tao Sui)
铁死亡是脊髓损伤的重要病理事件之一。有研究认为促红细胞生成素可改善脊髓损伤的恢复，然而铁死亡是否参与促红细胞生成素对脊髓损伤的神经保护作用尚有待研究。实验建立了改良的重物坠落法建立的脊髓损伤模型大鼠，在其腹腔注射1000和5000 IU/kg促红细胞生成素，每周1次，持续2周。（1）发现两种剂量的促红细胞生成素均能促进脊髓损伤大鼠后肢功能恢复，且高剂量的效果更好。高剂量组对损伤脊髓内铁超负荷的抑制效果强于低剂量组。将促红细胞生成素与铁死亡抑制剂Fer-1进行对比发现，对于脊髓损伤大鼠，促红细胞生成素抑制铁死亡相关蛋白表达以及恢复线粒体形态的效果与Fer-1接近，而且其作用可被铁死亡激活剂RSL3削弱。（2）体外实验结果表明，促红细胞生成素可抑制RSL3诱导的PC12细胞铁死亡，提高细胞中胱氨酸/谷氨酸反向转运体及谷胱甘肽过氧化物酶的表达，表明胱氨酸/谷氨酸反向转运体/谷胱甘肽过氧化物酶4通路参与介导了促红细胞生成素对脊髓损伤的神经保护作用。（3）该研究揭示了红细胞生成素潜在的抗铁死亡作用，为治疗脊髓损伤提供了一种潜在的治疗策略。
https://orcid.org/0000-0001-9295-3623 (Yu Kang);
https://orcid.org/0000-0003-3569-5861 (Rui Zhu);
https://orcid.org/0000-0003-4284-1193 (Shuang Li); https://orcid.org/0000-0002-0605-8129 (Kun-Peng Qin);
https://orcid.org/0000-0002-8756-3732 (Hao Tang);
https://orcid.org/0000-0002-1577-694X (Wen-Shan Shan); https://orcid.org/0000-0002-4862-5443 (Zong-Sheng Yin)
骨骼肌的协调收缩依赖于自身与多种脊髓运动神经元之间的选择性连接。然而，目前对支配不同肌肉的脊髓运动神经元的空间分布研究是极为有限的。此次实验结合与溶剂清除器官三维成像兼容(3DISCO)的多重逆行示踪方法，并利用光片荧光显微镜三维成像技术研究了股神经、闭孔神经、臀下神经、腓深神经以及胫神经支配的小鼠后肢深层肌肉不同运动神经元的空间分布和相对位置。此外，实验还提出了“信使区”假说，即在支配协同或拮抗剂肌群的运动神经元池之间存在交错区域(被定义为信使区)，其中交错分布的神经元可能作为信使神经元参与肌肉协调。这项研究不仅揭示了支配小鼠不同深层肌肉的多个运动神经元池之间精确的相互位置关系，还更新和补充了支配小鼠肌肉的脊髓运动神经元的系统化三维视觉图谱，而且对于理解协调肌肉活动的潜在机制和运动回路的结构也具有积极意义。
https://orcid.org/0000-0001-9932-642X (Xiaofeng Yin)
维持血脊髓屏障完整性对脊髓损伤的恢复至关重要。铁死亡参与了脊髓损伤的病理改变，而铁死亡是否参与了脊髓损伤后血脊髓屏障的破坏尚无定论。实验在大鼠挫伤性脊髓损伤后腹腔注射铁死亡抑制剂liproxstatin-1（Lip-1）。发现Lip-1可以：（1）改善脊髓损伤大鼠的运动功能和电生理表现；（2）通过上调紧密连接蛋白的表达来维持血脊髓屏障的完整性；（3）抑制脊髓损伤后的内皮细胞铁中毒，这表现在内皮细胞标志物大鼠内皮细胞抗原1和铁死亡标志物酯酰辅酶A合成酶长链家族成员4和15-脂氧合酶的免疫荧光结果上。此外，由于Lip-1对血脊髓屏障完整性的保护，炎症细胞的招募以及星形胶质细胞出现减少。体外实验结果显示，Lip-1可通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4和下调酯酰辅酶A合成酶长链家族成员4和15-脂氧合酶减轻体外大脑内皮细胞铁中毒。总之，Lip-1通过抑制内皮细胞的铁死亡和维持血脊髓屏障来促进脊髓损伤的恢复。
https://orcid.org/0000-0003-4904-7697 (Xue Yao); https://orcid.org/0000-0001-9437-7674 (Shiqing Feng)
有研究表明，成纤维细胞生长因子21可以通过促进血红素加氧酶1的泛素化和降解来抑制肝细胞的铁死亡，但成纤维细胞生长因子21在脊髓损伤后铁死亡中的作用尚不清楚。实验假设成纤维细胞生长因子21对脊髓损伤后铁死亡有抑制作用，结果显示，脊髓损伤大鼠脊髓组织中的成纤维细胞生长因子21水平下降，铁死亡明显加重，但血红素加氧酶1的表达迅速增加。血红素加氧酶1加重了脊髓损伤后的铁死亡，而成纤维细胞生长因子21通过下调血红素加氧酶1抑制了铁死亡过程。因此认为，激活成纤维细胞生长因子21可能为脊髓损伤提供一种潜在的治疗方法。
https://orcid.org/0000-0002-0050-4327 (Xiaolong Lin)
蝾螈的脊髓再生能力极强。如能探明蝾螈脊髓再生的分子机制，将为实现哺乳动物脊髓再生研究提供思路。实验选取在中国广泛分布的东方蝾螈作为研究对象，行脊髓横断构建脊髓损伤模型。可见其在损伤4和10d时存在明显的结缔组织再生，受损的脊髓被逐渐修复，在损伤3周内基本可恢复运动功能，且在脊髓损伤恢复期间，胶质纤维酸性蛋白阳性细胞持续增殖，并充满整个灰质，且成熟神经元数量也逐渐增加。继而以转录组测序筛选出蝾螈脊髓再生过程中存在13059种差异表达基因，经差异基因的趋势分析其中有4273种基因持续下调，1564种基因持续上调。再次筛选可见，Plp1，Krt75，Kbp等基因与哺乳动物脊髓再生有关。KEGG分析结果显示，差异表达的基因主要与免疫系统、细胞外基质以及细胞内的能量和蛋白质代谢有关。综上，东方蝾螈这些在脊髓再生中差异表达的基因可为进一步研究哺乳动物脊髓损伤及修复提供帮助。
https://orcid.org/0000-0001-5103-054X (Jun Li)
高位脊髓损伤可诱发永久性的神经运动和自主神经障碍，这些损伤通过调控交感神经系统影响中枢呼吸和心血管功能。为评估C2脊髓半切对大鼠伤时和伤后7d代表生命机能的不同参数（即呼吸功能、心血管和肾脏滤过参数）的影响，实验在大鼠伤后7d的安静呼吸过程中，用胸腔镜评估的通气参数没有受到影响，而通过超声波观察和膈肌肌电图确认了永久性横膈膜轻瘫。有趣的是，C2半切后平均动脉压立即降低，并在伤后7d完全恢复。伤后7d，肾脏滤过功能未受影响；然而，以左心室射血分数降低为特征的残余收缩功能持续存在。这些结果表明，在C2半切后，膈肌活动和收缩功能在伤后7d内受到影响，而呼吸和心血管系统显示出巨大的适应性，以维持通气参数和血压平衡，后者可能由最初受伤时幸免于难的剩余降交感神经输入维持。对高位脊髓损伤的生理病理进行更好的广泛描述可能有利于评估提高心肺功能恢复治疗方法的效果。
https://orcid.org/0000-0001-7013-1741 (Stéphane Vinit)
免疫炎症反应是脊髓损伤病理过程中的中心事件，可显著影响神经再生和功能恢复，但对外周性免疫炎症反应的了解仍较少。实验首先通过高通量测序获得了脊髓损伤患者外周血中的微小RNA表达谱，同时利用GEO数据库GSE151371获取了脊髓损伤患者的mRNA表达谱。然后利用生物信息学方法鉴定出54种差异表达的微小RNA和1656种差异表达的基因。进而通过功能富集分析发现，多种常见的免疫炎症相关信号通路可在脊髓损伤后发生了异常激活，如中性粒细胞外陷阱形成通路、T细胞受体信号通路、核因子κB信号通路。而后结合加权基因共表达网络分析和LASSO逻辑回归和SVM-RFE算法的机器学习算法筛选出3种与脊髓损伤显著相关的生物标志物ANO10，BST1和ZFP36L2。随后，通过受试者人工曲线分析在原始训练数据集和临床样本中验证了这3种基因的表达水平和诊断性能。定量聚合酶链式反应结果显示，脊髓损伤患者外周血中ANO10和BST1表达升高，而ZFP36L2表达下降。同时，利用Cytoscape构建了微小RNA-mRNA相互作用网络。此外，CIBERSORT工具用于评估SCI患者中外周血中22种免疫细胞的比例，可见与健康受试者相比，脊髓损伤患者的幼稚B细胞、浆细胞、单核细胞和中性粒细胞比例增加，而记忆B细胞、CD8+T细胞、静息自然杀伤细胞、静息树突状细胞和嗜酸性粒细胞比例明显降低，且ANO10, BST1和ZFP26L2表达水平与免疫细胞比例密切相关。该研究结果为脊髓损伤免疫炎症相关治疗策略的制定提供新的方向，并提出ANO10，BST1和ZFP36L2是脊髓损伤的潜在生物标志物。
https://orcid.org/0000-0002-8095-591X (Jianwen Xu); https://orcid.org/0000-0002-0528-5354 (Jianmin Chen)
定期改变电流极性的振荡场刺激（OFS）可以刺激、支持和潜在地引导脊髓损伤（SCI）后的感觉和运动神经纤维的生长。作者既往实验证明了振荡场刺激对生存4周脊髓损伤动物可产生有益作用。为进一步研究伤后立即行长期的50µA振荡场刺激对生存8周的脊髓损伤大鼠髓鞘再生、轴突和少突胶质细胞存活以及脊髓功能恢复的影响。脊柱组织的组织病理学分析表明，硬膜外振荡场刺激对减少病变部位附近节段的脊髓损伤后的组织和髓鞘损失有很大影响。脊髓组织受影响最严重的区域的定量荧光分析显示，脊髓损伤大鼠在接受振荡场刺激干预后，幸存的轴突和少突胶质细胞更多。脊髓组织中神经丝蛋白（NF-l）、新生的轴突标志物生长相关蛋白和髓鞘碱性蛋白的蛋白水平明显增加，表明振荡场刺激在脊髓损伤后轴突和髓鞘再生中起支持作用。此外，振荡场刺激干预后脊髓损伤大鼠的感觉和运动功能明显改善。这些数据表明，脊髓损伤后立即行长期振荡场刺激可以在损伤的急性期触发神经再生过程，为受损脊髓组织的恢复提供一个较好的微环境。
https://orcid.org/0000-0001-9581-9585 (Jan Galik)
星形胶质细胞是维持正常胆固醇合成和代谢的重要细胞。脊髓损伤可导致星形胶质细胞中胆固醇代谢异常，从而过量产生氧甾醇，进而产生神经病理变化。25-羟基胆固醇是膜相关酶胆固醇25-羟化酶的主要产物，可在介导神经炎症方面起重要的作用。但脊髓损伤诱导的星形胶质细胞胆固醇代谢异常是否有助于25-羟基胆固醇的产生以及由此产生的病理效应值得进一步研究。实验首先在T9挫伤性脊髓损伤大鼠模型中发现，凝血酶活化可促进胆固醇25-羟化酶的表达。蛋白酶激活受体1抑制剂能够减弱前述变化对体外和体内星形胶质细胞的影响。紧接着在体外培养的原代星形胶质细胞中证实凝血酶主要通过与蛋白酶激活受体1受体相互作用激活丝裂素活化蛋白激酶/核因子κB信号通路而发挥作用。继而以敲低胆固醇25-羟化酶的星形胶质细胞的条件培养基培养巨噬细胞，发现后者的迁移能力减弱。最后在大鼠损伤脊髓鞘内注射了蛋白酶激活受体1抑制剂SCH79797，可见损伤部位小胶质细胞/巨噬细胞的迁移减少，运动功能明显恢复。这一结果揭示了一种新的凝血酶介导的星形胶质细胞胆固醇代谢的调节机制，其将有助于开发治疗脊髓损伤的药物。
https://orcid.org/0000-0003-2104-0231 (Aisong Guo)
脊髓损伤后，脑脊液中高磷酸化tau浓度增加，并与损伤严重程度相关。抑制tau蛋白被认为是许多中枢神经系统疾病如创伤性脑损伤和阿尔茨海默病的有效疗法；然而，抑制tau蛋白是否在脊髓损伤的治疗中起作用仍不清楚。实验在脊髓损伤中心使用siRNA干扰脊髓损伤大鼠tau蛋白的合成。首先证实抑制tau蛋白可充分下调炎症介质肿瘤坏死因子-α，白细胞介素6和白细胞介素1β的水平，增加激活的小胶质细胞极化，即从M1促炎表型到M2抗炎表型的转变，并减少脊髓损伤后急性噬菌体中的活性氧物质。此外，抑制tau蛋白后，脊髓损伤中心周围残留神经细胞的存活和神经元和轴突再生显著增强，减少胶质瘢痕，从而改善创伤性脊髓损伤的功能恢复。以上结果说明抑制tau蛋白可以减轻脊髓损伤后的神经炎症和氧化应激反应，改善脊髓损伤的预后。
https://orcid.org/0000-0002-4576-2311 (Ning-Ning Chen); https://orcid.org/0000-0003-3851-9687 (Lu Yu)
光生物调节，又称为低强度激光疗法，是一种经典的无创物理疗法，广泛用于多种疾病的治疗，具有良好的抗炎和组织修复效果。作者既往研究发现以810 nm低强度激光治疗可减少巨噬细胞的M1极化，促进运动功能的恢复；然而，这种抑制作用的机制尚不清楚。近年来，由于转录组测序分析对阐明疾病进展方面发挥了重要的作用，因此实验对诱导小鼠骨髓巨噬细胞行M1极化，并以低强度激光进行干预。转录组测序结果揭示了光生物调节调控巨噬细胞极化的差异基因表达谱，进一步GO富集和KEGG富集分析这些差异表达的基因，并构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络和竞争性内源RNA网络。发现光生物调节可促进miR-330-5p的表达，从而抑制STAT3的表达；而miR-330-5p可与STAT3相互结合并抑制其表达；且诱导型一氧化氮合酶与STAT3表达变化趋势是一致。而后以光生物调节治疗脊髓挤压伤小鼠模型进行验证，证实光生物调节可减少诱导型一氧化氮合酶和STAT3的表达，并促进脊髓损伤小鼠运动功能的恢复。表明STAT3可能是光生物调节的潜在靶点，而miR-330-5p-STAT3通路是光生物调节发挥生物学功能的可能机制。
https://orcid.org/000-0003-0852-1196 (Xue-Yu Hu); https://orcid.org/0000-0002-7573-1583 (Zhe Wang)
基于神经环路调控概念提出的脊髓损伤多靶区神经环路磁刺激方案，已在临床上获得积极的下肢运动康复效果，但是其作用机制尚不明确。实验对T10压迫脊髓不完全损伤大鼠模型进行连续3周的左侧运动皮质及双侧L5神经根的神经环路磁刺激，发现损伤脊髓中星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白表达下降，炎症因子白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α表达减少，神经存活标志物微管相关蛋白2和突触可塑性标志物突触后致密蛋白95及突触素蛋白表达增加，皮质脊髓束的下行传导功能明显改善，运动功能显著恢复。表明双靶区神经环路磁刺激减弱星形胶质细胞活化改善了运动功能，为双靶区神经环路磁刺激应用于脊髓损伤临床治疗提供了理论依据。
https://orcid.org/0000-0002-3298-1072 (Qing Xie); https://orcid.org/0000-0002-8477-5377 (Dong-Sheng Xu)
减轻继发性炎症反应是治疗脊髓损伤方向之一，而小胶质细胞可参与继发性炎症反应。PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）在体内中广泛表达，并通过多种机制参与炎症反应，因而被认为是治疗炎症相关疾病的潜在靶点，但其在脊髓损伤继发性炎症反应中的作用尚未见报道。此次实验发现SHP2可在脊髓损伤部位小胶质细胞中大量表达。在脂多糖诱导的小胶质细胞炎症模型中，以siRNA及SHP2抑制剂抑制SHP2表达可减轻小胶质细胞的炎症反应。值得注意的是，SHP2抑制剂治疗的脊髓损伤小鼠，其后肢功能显著改善且膀胱残余尿量减少。而后在体外实验中，在脂多糖诱导小胶质细胞中，以SHP2抑制剂抑制SHP2表达，可促进小胶质细胞M2型极化，抑制M1型极化。最后以共培养实验评估了SHP2抑制剂处理的小胶质细胞对神经元细胞的影响，结果显示，小胶质细胞产生的炎症因子可导致神经元凋亡，而抑制SHP2表达可减轻上述影响。总之，SHP2可通过介导小胶质细胞的活化亚型，调控脊髓损伤后的继发性炎症以及神经元损害的病理过程。而抑制SHP2可减轻脊髓损伤小鼠的炎症反应，促进损伤后的功能恢复。
https://orcid.org/0000-0003-1774-3014 (Tao You); https://orcid.org/0009-0001-6600-7374 (Xintian Ding)
由于脊髓通路中的沃勒变性、突触连接的变化及其他可改变大脑细胞结构的脊髓相关细胞反应，因而推测脊髓损伤后大脑弥散张量成像参数可能会发生变化，但弥散张量成像参数随时间的动态变化仍有待研究。实验对大动物比格犬建立的T10脊髓挫伤模型进行弥散张量成像观察，结果发现，在损伤后12周内，随着损伤后时间的延长，犬大脑脚、内囊后肢、中央前回及中央后回脑区的弥散张量成像参数出现了明显的改变，并以免疫组化染色检测这些部位中轴突标志物神经丝重链多肽、胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白和神经元标志物NeuN阳性表达情况，其结果显示这些病理变化与弥散张量成像的变化的一致性。这一结果说明可以使用弥散张量成像观察脊髓损伤后出现的大脑结构的变化。
https://orcid.org/0000-0003-2663-5971 (Jian-Jun Li); https://orcid.org/0000-0002-4046-5510 (Da-Peng Li)
越来越多的研究表明，高压氧（HBO）可用于治疗脊髓损伤；然而，其潜在作用机制仍有待进一步阐明。实验首先通过高通量RNA测序对经/未经高压氧治疗脊髓挫伤小鼠伤后第1周的脊髓组织进行了全基因组分析，并与假手术组进行对照，结果发现3组有76个差异共表达基因。紧接着通过对这些差异表达基因进行GO和KEGG通路富集分析，从细胞成分、分子功能、生物过程3个层面阐明了这些差异基因的生物学特性，并且发现了显著富集的功能通路，如：铁死亡、钙信号通路、5-羟色胺能突触、缺氧诱导因子信号通路、胆碱能突触和神经活性配体-受体相互作用。最后通过实时定量PCR进行验证，证明高压氧治疗可能通过抑制休克蛋白β1（Hspb1）、血红素加氧酶1（Hmox1）、铁蛋白轻多肽1（Ftl1）、肌腱蛋白C（Tnc）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（Igfbp3）的表达的表达及促进溶质载体家族5胆碱转运器成员7（SLC5a7）基因的表达减轻了脊髓损伤后的继发性损伤，促进了损伤小鼠肢体功能的恢复。实验揭示了高压氧治疗后损伤脊髓的全基因表达谱，这些结果有助于更好地理解高压氧治疗脊髓损伤的机制，并为脊髓损伤的干预提供了潜在靶点。
https://orcid.org/0000-0001-9563-138X (Qing-Jun Su); https://orcid.org/0000-0002-1385-4852 (Xue-Hua Liu)
