视神经脊髓炎是一种与多发性硬化不同的炎症性中枢神经系统脱髓鞘疾病，近20年来，其诊断标志物的探索一直在进行中。文章采用文献计量学的方法，通过分析了视神经脊髓炎的标志物研究热点发现，此领域研究数量总体趋势是不断增长的，中国和美国在此领域的研究数量占据一定优势，美国的梅奥诊所是此领域的全球最权威机构，该机构的Wingerchuk DM教授是这个领域全球最权威的专家。关键词分析提示，neuromyelitis optica视神经脊髓炎(261次)，multiple sclerosis多发性硬化(220次)，neuromyelitis optica spectrum disorder视神经脊髓炎谱系障碍(132次)，aquaporin 4水通道蛋白4(99次)，optic neuritis视神经炎(87次)是该领域文献中频次最高的关键词。文章进一步对权威经典文献进行深度分析发现：以往大部分经典共被引文献的研究证据均证实了“AQP4-IgG和NMO-IgG可用于诊断鉴别视神经脊髓炎和多发性硬化”这一论断。对于视神经脊髓炎疾病系谱障碍(NMOSD)而言，AQP4-IgG是具有高度特异性的NMOSD诊断诊断生物标志物。MOG-IgG是视神经脊髓炎相关疾病(MOGAD)的诊断生物标志物。目前关于视神经脊髓炎的最新生物标志物如脑脊液免疫学生物标志物--胶质纤维酸性蛋白、血清星形胶质细胞损伤标志物--FAM19A5、血清白蛋白及脑内γ-氨基丁酸等的最新前瞻性临床试验正在进行中，其中胶质纤维酸性蛋白有可能成为NMOSD的最新候补生物标志物，结果令人期待。找到敏感性、特异性、安全性较均高的视神经脊髓炎非侵入性的标志物是未来研究的主要方向。
https://orcid.org/0000-0003-1827-9786 (Chunyan Li)
在原发性和继发性青光眼疾病中，高眼压会导致视网膜神经节细胞损伤，而目前对于高眼压视网膜细胞的全景式分子特征尚不清楚。为此，实验通过注射交联透明质酸水凝胶（Healaflow®）建立了急性高血压大鼠模型，然后使用单细胞RNA测序来描述高眼压下视网膜的细胞组成和分子图谱。结果可见，共鉴定出12种细胞类型，包括视网膜色素上皮细胞、视杆细胞、双极细胞、Müller细胞、小胶质细胞、视锥细胞、视网膜节细胞、内皮细胞、视网膜祖细胞、少突胶质细胞、周细胞和成纤维细胞。细胞比例分析显示高眼压组中视网膜各细胞比例发生明显变化，其中节细胞减少了23%。苏木精-伊红染色和TUNEL染色结果也证实了高眼压下视网膜神经节细胞的损伤。提取视网膜神经节细胞数据，并对其差异基因明显的3号亚群进行分析，发现与神经元迁移和粘附相关基因B3gat2上调，而参与抑制炎症的基因Tsc22d下调。此次研究首次揭示了高眼压下视网膜的景观图，并揭示了细胞间的相互作用。这些数据有助于理解高眼压诱导视网膜损伤的分子机制以及开发新的高眼压损伤疾病治疗方法。
https://orcid.org/0000-0001-8521-8006 (Dajiang Wang); https://orcid.org/0000-0003-1470-2583 (Ying Liu)
光感受器退行性疾病可导致失明，且目前尚无有效的治疗方法。作者团队既往研究已发现，枸杞多糖可以保护色素性视网膜炎转基因模型rd1小鼠退化的光感受器。最近从枸杞多糖进一步分离提取出的枸杞糖肽，被认为是一种免疫反应性糖蛋白。为研究枸杞糖肽是否对化学诱导的光感受器退化有保护作用。实验首先对野生型小鼠以枸杞糖肽连续7d灌胃枸杞糖肽7天作为预保护，然后腹腔注射40mg/kg N-甲基-N-亚硝基脲诱导特异性光感受器损伤，再以枸杞糖肽治疗1周。结果证实，枸杞糖肽改善N-甲基-N-亚硝基脲诱导的光感受器变性小鼠的存活和光感受器结构，并进一步改善了视网膜光反应和视觉行为。进一步研究证实，枸杞糖肽可部分抑制N-甲基-N-亚硝基脲损伤视网膜中的小胶质细胞活化，降低一些促炎细胞因子的表达。因此，枸杞糖肽可能通过其抗炎作用有效减缓N-甲基-N-亚硝基脲损伤小鼠的光感受器变性，可能成为光感受器变性疾病临床治疗的候选药物。
https://orcid.org/0000-0001-9146-1715 (Xuesong Mi); https://orcid.org/0000-0002-9987-2057 (Ying Xu); https://orcid.org/0000-0003-2737-6780 (Shibo Tang)
N-甲基-D-天冬氨酸兴奋性神经毒性已被证实在青光眼中发挥重要作用，且N-甲基-D-天冬氨酸可以诱导铁死亡。p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路抑制剂SB202190是有潜力的铁死亡抑制剂，其下游分子p53等，被证实与铁死亡相关。然而，在N-甲基-D-天冬氨酸兴奋性毒性作用下，视网膜神经节细胞中是否也发生了铁死亡，以及抑制铁死亡是否可减少N-甲基-D-天冬氨酸兴奋性毒性引起的视网膜神经节细胞损失，这些问题尚不明确。为了解N-甲基-D-天冬氨酸诱导的青光眼模型是否存在铁死亡，并探索SB202190 保护视网膜神经节细胞的机制。实验建立了N-甲基-D-天冬氨酸诱导的R28细胞兴奋毒性模型和N-甲基-D-天冬氨酸诱导的小鼠青光眼模型。体外实验发现N-甲基-D-天冬氨酸可诱导 R28 细胞中铁和过氧化脂质的积累，以及线粒体的形态变化；SB202190 可以抑制这些变化。N-甲基-D-天冬氨酸诱导p-p38 MAPK/p38 MAPK和SAT1表达水平升高，FTL，SLC7A11 和 GPX4 表达水平下降。SB202190 抑制了N-甲基-D-天冬氨酸诱导的铁死亡相关蛋白的表达。体内实验显示，SB202190 减轻了N-甲基-D-天冬氨酸诱导的大鼠视网膜神经节细胞损伤，改善视功能。以上结果说明，SB202190可以有效抑制青光眼铁死亡，同时能一定程度上减轻视网膜神经节细胞损失，其作用可能是通过调节铁死亡通路中Gpx-4，SLC7A11,FTL和SAT1实现的。说明抑制铁死亡是实现青光眼视网膜神经节细胞保护的有效途径，SB202190是有潜力的视神经保护药物。
https://orcid.org/0000-0001-6320-3209 (Weitao Song)
糖尿病眼病（DED）是糖尿病患者的一组眼部并发症，包括糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病黄斑水肿（DME）、糖尿病白内障（DC）和糖尿病青光眼（DG），其最新的全球流行病学信息尚需进一步完善。文章收集了美国、中国、日本、英国、西班牙、德国和法国这7个国家与 DED 相关的研究基金信息；所有 DED 期刊论文均来自 Web of Science 和 PubMed 数据库；所有注册临床试验均来自 ClinicalTrials 数据库，以及 2012-2021 年期间美国、中国、日本和欧盟机构批准的新药信息。2012-2021 年间，在 2288 项有关 DED 的政府研究基金中，DR 占了绝大多数（89.53%），其次是 DME（9.27%）。美国提供了最多的研究经费。在不同的国家，DR 和 DME 拨款的研究目标多种多样。此外，美国在研究成果方面占主导地位，发表的论文占全球 DED 论文的 17.53%，被引用次数占总数的 22.58%。美国和英国在 DED 研究方面的国际合作居于领先地位。在415项临床试验中，DME是药物开发的主要疾病（58.19%）。大约一半的试验（49.13%）是关于血管生成的。然而，获批的眼科药物（1830 项中的 40 项，占 2.19%）和 DED 药物（1830 项中的 3 项，占 0.02%）数量很少。说明过去十年中，与 DED 相关的基础研究和转化研究并不活跃；新的治疗方法和新批准的药物很少。
https://orcid.org/0000-0003-2737-6780 (Shibo Tang); https://orcid.org/0000-0001-5647-4190 (Jia Xiao)
多项研究表明，视网膜损伤期间会发生新陈代谢改变，但尚未发现新陈代谢物质与斑马鱼 Müller 胶质重编程和增殖之间存在联系。重要的是，目前还没有研究确定对氨基苯甲酸是否调节 Müller 胶质重编程和 Muller胶质细胞来源的祖细胞增殖。实验通过代谢组测序发现，在N-甲基-D-天冬氨酸损伤的斑马鱼视网膜中，对氨基苯甲酸含量显著下降。实验进步研究了对氨基苯甲酸在成年斑马鱼视网膜再生中的作用，发现对氨基苯甲酸能促进Müller胶质细胞的重编程和分裂，以及Müller胶质细胞衍生祖细胞的增殖，从而通过激活Ascl1a的表达促进视网膜再生。最后，实验排除了对氨基苯甲酸通过下游合成产物叶酸和炎症通路发挥作用的可能，证明对氨基苯甲酸对Müller胶质细胞分布的影响很小。这些发现共同表明，对氨基苯甲酸通过激活斑马鱼N-甲基-D-天冬氨酸损伤视网膜中 Ascl1a 的表达促进视网膜再生。
https://orcid.org/0000-0003-1720-7860 (Xiaobo Xia); https://orcid.org/0000-0002-6969-9775 (Haibo Li)
眼内压升高是视网膜缺血再灌注损伤的主要原因之一，可导致NLRP3炎症小体的激活，严重情况下可导致视觉受损。据报道，Homer1a能在大脑神经炎症中起保护作用。然而，Homer1a是否也对眼内压升高所致视网膜缺血再灌注损伤中的NLRP3炎症小体发挥影响尚不清楚。实验以C57BL/6J和Homer1flox/-/Homer1a+/-Nestin-Cre+/-小鼠构建了由眼内压升高诱导的视网膜缺血再灌注损伤模型，同时在体外以Müller细胞构建了氧糖剥夺再灌注损伤模型。结果发现，Homer1a过表达可抑制缺血再灌注损伤后视网膜厚度变小和Müller细胞活性的降低。此外，敲低Homer1a可通过Caspase-8促进NF-κB-P65的激活、NF-κB P65的核转位、NLRP3炎症小体的形成以及白细胞介素1β和白细胞介素18的产生和加工，而Homer1a过表达则获得了相反的结果。最后发现，Homer1a和JSH-23联合治疗可显著缓解缺血再灌注损伤后Homer1flox/-/Homer1a+/-Nestin-Cre+/-小鼠视网膜厚度的减少和Müller细胞的凋亡。上述结果表明，Homer1a可在缺血再灌注损伤后通过Caspase-8/NF-κB P65/NLRP3通路对视网膜组织和Müller细胞发挥保护作用。
https://orcid.org/0000-0001-6194-5663 (Fei Fei); https://orcid.org/0000-0003-2679-9917 (Xia Li); https://orcid.org/0000-0003-3276-6345 (Zhou Fei)
眼压升高可引起视网膜神经节细胞死亡，这是青光眼临床可逆危险因素之一，且青光眼是不可逆失明的主要原因。作者团队既往研究已发现，酪蛋白激酶2抑制可促进视神经损伤后大鼠视网膜神经节细胞的存活和轴突再生。为了解这一作用的机制，实验首先将成年大鼠眼压升高至75mmHg并持续2h，然后经玻璃体注射酪蛋白激酶2抑制剂2-二甲基氨基-4,5,6,7-四溴苯并咪唑（TBB）和2-二甲基氨基-4,5,6,7-四溴苯并咪唑（DMAT）进行治疗。结果可见，TBB和DMAT抑制酪蛋白激酶2显著促进了视网膜神经节细胞活性，同时减少了浸润巨噬细胞的数量。进一步转录组学分析显示，MAPK信号通路参与眼压升高，但与酪蛋白激酶2抑制无关。此外，酪蛋白激酶2抑制可下调参与眼压升高的基因（Cck, Htrsa, Nef1, Htrlb, Prph, Chat, Slc18a3, Slc5a7, Scn1b, Crybb2, Tsga10ip以及Vstm21）的表达。由此表明，抑制酪蛋白激酶2可通过抑制巨噬细胞激活来提高眼压升高后大鼠视网膜神经节细胞活性。
https://orcid.org/0000-0003-3876-0606 (Ling-Ping Cen)
作者既往研究发现，视网膜静脉增宽与缺血性脑卒中动脉粥样硬化血栓形成亚型相关，但是对于视网膜血管改变在缺血性脑卒中患者脑血管事件复发的预测价值尚无定论。为了解急性缺血性脑卒中患者的视网膜血管系统参数与脑血管事件之间的关系，此次前瞻性观察性研究在2015年10月至2017年3月在暨南大学第一医院招募了141例急性缺血性脑卒中患者，在入院72h内接受数字视网膜成像观察，并随访了3年。结果发现，在校正相关危险因素后，距离视盘0.5-1.0 DD范围内平均动脉直径大于74.14μm的患者和距离视盘0.5-1.0 DD范围内平均静脉直径大于83.91μm的患者更容易出现脑血管事件的复发。进而建立了3种多元Cox比例风险回归模型，模型一为传统危险因素，模型二在模型一的基础上结合了距离视盘0.5-1.0 DD范围内平均动脉直径，模型三在模型一的基础上结合了距离视盘0.5-1.0 DD范围内平均静脉直径。这3种模型中，模型三预测复发性脑血管事件的能力最好，其次是模型二和模型一。这提示在传统危险因素的基础上结合视网膜血管口径将提高预测复发性脑血管事件的能力，且数字视网膜成像可作为一种有用且无创的检查方法用于识别需要更加密切监测和积极管理的高危脑血管事件复发的患者。
https://orcid.org/0000-0001-8284-612X (Zefeng Tan); https://orcid.org/0000-0003-3154-0985 (Anding Xu)
视网膜神经节细胞的完整性与糖尿病性黄斑变性存在着密切的关系，糖尿病性黄斑变性会导致视网膜神经节细胞的损伤和死亡，进而影响黄斑区域的视力表现。目前临床治疗糖尿病性黄斑水肿的主要方法为抗血管内皮生长因子药物和联合激光光凝治疗。然而，目前许多患者采用上述的单独疗法治疗后虽然黄斑部厚度虽然恢复正常，但视力并未改善，其原因可能与视网膜神经节细胞损伤尚未完全恢复有关。为此，试验以此设计了一项前瞻性、非随机对照临床试验方案，观察了抗血管内皮生长因子药物联合激光光凝治疗对糖尿病性黄斑水肿患者视网膜神经节细胞的完整性的影响，以及其与视力恢复的关系。该试验将糖尿病性黄斑水肿患者150例按治疗方式分为3组，每组50例，分别采用抗血管内皮生长因子药物治疗、激光光凝治疗、抗血管内皮生长因子药物与视网膜激光光凝术治疗联合治疗进行干预，术后均随访12个月。主要结局指标为治疗后12个月视网膜神经节细胞内丛状层厚度；次要结局指标为治疗前、治疗后1、3、6、9个月视网膜神经节细胞内丛状层厚度，治疗前、治疗后1、3、6、9、12个月视网膜神经纤维层厚度、最佳矫正视力、黄斑区厚度、脉络膜厚度；安全性指标为治疗后1、3、6、9、12个月的不良反应发生率。该试验方案预计在治疗后12个月的随访期内，证实联合治疗的糖尿病性黄斑患者的疗效及安全性优于其他单独干预的2组，并重点明确视网膜神经节细胞的完整性相关影像学指标与最佳矫正视力的时效关系。该试验方案已经过北华大学附属医院医学伦理委员会批准，伦理批准号：(2023)年第(26)号，批准时间：2023-04-25。该研究方案已经在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR2300072478)，注册时间：2023-06-14，方案版本号：2.0。
https://orcid.org/0000-0003-3504-0101 (Ying Leng)
神经营养性角膜病变是由各种病因引起的角膜神经缺失导致的角膜上皮的持续性缺损，伴有或不伴有基质溃疡，而神经营养性角膜病变的治疗方案却很有限。实验构建了一种具备温敏、透明、缓释的特性的鼠神经生长因子眼用凝胶--壳聚糖基温敏鼠神经生长因子缓释凝胶，发现壳聚糖基温敏鼠神经生长因子缓释凝胶能在小鼠眼表稳定释放鼠神经生长因子超过20h，且小鼠角膜去神经损伤后，壳聚糖基温敏鼠神经生长因子的治疗可以显著促进小鼠角膜神经密度及角膜知觉的恢复，且在保持局部鼠神经生长因子浓度约1300pg/mL。进一步的临床试验显示，2或3期神经营养性角膜病变患者每天接受2次壳聚糖基温敏鼠神经生长因子缓释凝胶外用治疗8周后，患眼的角膜病灶均有所缩小，且无明显不良反应，其中有3例患者在治疗结束时角膜神经出现明显再生。这项研究表明温敏鼠神经生长因子缓释凝胶可以在治疗神经营养性角膜病变角膜病变方面安全有效，为临床上难治的角膜神经再生困境提供了新的选择。
https://orcid.org/0000-0002-7216-5352 (Liqiang Wang); https://orcid.org/0000-0003-4480-3676 (Xiaoguang Li); https://orcid.org/0000-0001-8313-6998 (Zhaoyang Yang)
随着青光眼研究的深入，越来越多的研究关注到青光眼患者的视觉皮质甚至整个大脑的变化。但很少有研究涉及在青光眼模型中眼部退化导致大脑的结构与功能的改变 。因此，在青光眼模型中对初级视觉皮质神经元的形态特征及视觉调谐功能进行探究，可以增加对“脑器（眼）交互”中眼睛退化与大脑损伤的联系及病理机制的理解。实验以DBA/2J小鼠作为自发性继发性青光眼模型。通过对青光眼小鼠（DBA/2J）和年龄匹配的正常小鼠（C57BL/6J）初级视觉皮质神经元的组织形态学和电生理学响应特征的比较研究。小鼠V1脑片NeuN 染色和 Nissl染色结果显示，青光眼小鼠V1中观察到的神经元数量显著减少，神经元内尼氏小体密度降低。首先对V1神经元的视觉调谐曲线测试的结果发现，与正常小鼠相比，青光眼小鼠的视觉调谐特征出现了损伤：方位选择性减弱、偏好低的空间频率和高时间频率的刺激光栅，此外通过空间整合测试发现大部分神经元的外周抑制作用的强度更低、而神经元的感受野的范围增大，而视觉刺激诱导的伽马节律振荡能量也会显著减弱。该研究通过直接测试初级视觉皮质区细胞的电生理反应属性和解析其形态结构，丰富了“眼损伤对大脑影响”这个问题理解，从而为青光眼的治疗提供新视角。
https://orcid.org/0000-0002-8042-879X (Dezhong Yao); https://orcid.org/0000-0003-2209-1452 (Ke Chen)
视力取决于从视网膜经视神经准确传导到大脑的信号，而视神经是由源自视网膜神经节细胞的轴突束所组成。哺乳动物视神经作为中枢神经系统的重要组成部分，一旦受伤就不能再生，从而造成永久性视力丧失。且到目前为止，尚无临床方法可再生视神经并恢复视力。由于作者团队既往研究发现，在视网膜视神经损伤后，内丛层囊泡中游离锌水平迅速增加，且螯合Zn2+可显著促进轴突再生。因此此次实验，分别在无长突细胞和视网膜神经节细胞中条件性敲除锌转运蛋白3构建了2种转基因小鼠（VGATCreZnT3fl/fl和VGLUT2CreZnT3fl/fl），得出视网膜中急剧升高的游离Zn2+来源于无长突细胞的直接证据。继而发现，在无长突细胞中选择性敲除锌转运蛋白3能够有效促进视神经钳夹伤后视网膜神经节细胞的存活以及视神经的再生，并能改善视网膜神经节细胞功能，促进视力恢复。对视网膜神经节细胞进行测序分析结果提示，抑制突触前Zn2+的释放能够影响突触后神经元视网膜神经节细胞内存活相关关键基因的转录，调节无长突细胞-视网膜神经节细胞突触间联系，从而影响视网膜神经节细胞的命运。上述结果显示，无长突细胞释放Zn2+可触发神经元视网膜神经节细胞中与神经元生长和存活相关的转录组变化，并影响视网膜网络的突触可塑性。这一结果使锌依赖性视网膜神经节细胞死亡的理论更加准确和完整，也为复杂的视网膜细胞网络间作用提供新的见解。
https://orcid.org/0000-0002-3483-7189 (Yiqing Li); https://orcid.org/0000-0003-3247-7199 (Yehong Zhuo)
Rheb是一种能激活mTORC1的小GTPase。有研究显示，组成性活性Rheb可通过激活mTOR下游的蛋白质，增强脊髓损伤后感觉轴突的再生。S6K1和4E-BP1就是mTORC1下游的重要效应子。为了解Rheb/mTOR及其下游效应子S6K1和4E-BP1在视网膜神经节细胞保护中的作用，实验以腺病毒相关病毒介导组成性活性Rheb转染视神经挤压小鼠模型，观察其对视网膜神经节细胞存活和轴突再生的作用。结果可见，组成性活性Rheb过表达可有效促进损伤急性期（14d）和慢性期（21和42d）视网膜神经节细胞的存活，且显性负性S6K1突变体或组成性活性4E-BP1突变体与组成性活性Rheb共表达均能显著抑制视网膜神经节细胞轴突的再生，表明mTORC1介导的S6K1激活和4E-BP1抑制是组成性活性Rheb诱导轴突再生的必要因素。然而玻璃体内单独转染显性负性S6K1突变体或组成性活性4E-BP1突变体时，则只有S6K1激活而不是4E-BP1敲除才能诱导轴突再生。S6K1激活还能促进视网膜神经节细胞在损伤后14d时的存活，而4E-BP1敲低则意外地轻微抑制了视网膜神经节细胞的存活，组成性活性4E-BP1过表达也能促进视网膜神经节细胞的存活。与组成性活性Rheb单独表达相比，共表达组成性活性Rheb和组成性活性4E-BP1可显著提高视网膜神经节细胞的存活率。因此认为，4E-BP1和S6K1有神经保护作用，且4E-BP1可能至少部分独立于Rheb/mTOR通路发挥作用。上述结果提示，组成性活性Rheb可通过调节S6K1和4E-BP1活性促进视网膜神经节细胞的存活和轴突再生，且S6K1磷酸化（活化）和4E-BP1磷酸化（失活）可协同促进轴突再生，但在两者在视网膜神经节细胞存活中起拮抗作用。
https://orcid.org/0000-0001-6594-4019 (Bing Jiang)
间充质干细胞对视网膜和感光细胞的损伤具有神经保护作用，该作用可能地由间充质干细胞释放的细胞外囊泡（或称为外泌体）介导。为探索脐带间充质干细胞来源的细胞外囊泡对于青光眼的神经保护作用，实验以结膜成纤维细胞前房注射建立了慢性高眼压大鼠模型，以模拟青光眼视神经损伤。损伤1周后，于玻璃体腔注射脐带来源间充质干细胞来源的细胞外囊泡。结果可见间充质干细胞来源的细胞外囊泡可显著减轻视网膜损伤，增加视网膜神经节细胞数量，抑制视网膜凋亡相关蛋白caspase-3的活化。表明间充质干细胞来源的细胞外囊泡有助于减轻慢性高眼压视神经损伤，且这一作用是通过抑制细胞凋亡实现的。
https://orcid.org/0000-0002-5945-0124 (Ren-Yi Wu); https://orcid.org/0000-0003-4578-7401 (Yao Wang)
Slit-Robo-Rho-GTPase激活蛋白2（SRGAP2）在轴突引导、神经元迁移、突触形成和神经再生中发挥着重要的作用，但其在神经视网膜变性疾病中的作用尚不清楚。实验首先发现，正常小鼠视网膜在胚胎期即开始表达SRGAP2蛋白，且主要位于成熟的视网膜神经节细胞层和内核层，而视神经夹闭损伤后，小鼠视网膜和视神经中SRGAP2蛋白水平升高。进一步以Srgap2杂合子（Srgap2+/-）小鼠建立视神经夹闭模型，发现抑制Srgap2可提高视网膜神经节细胞的存活率，降低眼内压，抑制胶质细胞活化，并部分恢复视网膜功能。而体外实验中沉默Srgap2基因则能促进PC12细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的激活。视网膜转录组测序发现，Srgap2+/-小鼠视网膜中与视神经损伤保护相关的小热休克蛋白基因（cryaa，cryba4和crygs）水平上调。上述结果表明抑制Srgap2基因表达可通过减缓胶质细胞的过度活化，并激活神经保护相关的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路和小热休克蛋白的表达，改善视网膜神经节细胞变性和挽救部分视神经功能。
https://orcid.org/0000-0002-3617-6425 (Zai-Long Chi); https://orcid.org/0000-0001-5729-567X (Jia Qu)
脂肪间充质干细胞对谷氨酸诱导的兴奋性毒性损伤有保护作用，但间充质干细胞治疗视神经损伤仍存在局限。研究发现，脂肪间充质干细胞旁分泌的细胞外囊泡，具有脂肪间充质干细胞功能的同时，还拥有非免疫原性、低概率异常生长和易到达目标细胞的独特优势。实验发现，玻璃体内注射人脂肪间充质干细胞来源细胞外囊泡可显著减轻谷氨酸诱导的大鼠视网膜形态和视网膜电图损害。此外，在谷氨酸损伤前，以脂肪间充质干细胞来源细胞外囊泡干预R28细胞，可抑制细胞内钙浓度的增加，减少AMPA受体A2亚型（GluA2）的表达及磷酸化，抑制蛋白激酶C-α激活。且蛋白激酶C-α激动剂12-O-十四烷酰基激素13乙酸酯（TPA）可抑制脂肪间充质干细胞来源的细胞外囊泡对谷氨酸损伤R28细胞的保护作用。上述发现表明，脂肪间充质干细胞来源的细胞外囊泡能缓解谷氨酸诱导的视网膜兴奋性神经毒性损伤，且其作用与抑制蛋白激酶C-α激活有关。
https://orcid.org/0000-0002-9161-1055 (Ju-Fang Huang); https://orcid.org/0000-0001-6654-8114 (Tian-Qi Duan)
https://orcid.org/0000-0002-2279-6885 (Zhong-Feng Wang); https://orcid.org/0000-0002-4440-1389 (Xing-Huai Sun)
视神经和视网膜神经节细胞在损伤后的自我修复能力有限。丙戊酸(VPA)是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂和多靶点药物，已被证明对视网膜神经元具有神经保护作用。此次实验建立视神经挤压伤大鼠模型后，立即在其玻璃体腔注射丙戊酸。以透射电镜评估视网膜神经节内质网超微结构时程变化；采用免疫组化和蛋白印迹检测发现丙戊酸可上调视神经挤压伤大鼠视网膜神经节中内质网应激标志分子葡萄糖调节蛋白78表达，并降低转录因子C/EBP同源蛋白、磷酸化真核细胞起始因子2α和caspase-12表达。提示丙戊酸可通过减弱内质网应激期间的真核细胞起始因子2α-C/EBP同源蛋白信号传导和caspase-12的活化，来减少视神经挤压伤后视网膜神经节细胞的凋亡，将为进一步明确丙戊酸的神经保护调控机制提出一个新的途径。
https://orcid.org/0000-0002-2781-7219 (Xu Hou)
视网膜退行性疾病的发病常与神经元缺失有关，因而，如何再生新的神经元以恢复视力已成为一个重要问题。NeuroD1是一种神经转录因子，能够在体内将脑星形胶质细胞重编程为神经元。此次实验证明了NeuroD1可将视网膜中的主要神经胶质细胞Müller细胞重编程为成年小鼠的视网膜神经元。最引人注目的是，相同转录因子NeuroD1以2种不同病毒载体的异位表达可将Müller胞转分化为不同的细胞。具体来说，AAV7m8 GFAP681::GFP-ND1可将Müller细胞转分化为视网膜内核层神经元，包括无长突细胞和一些神经节细胞。而AAV9 GFAP104::ND1-GFP则可将Müller细胞转分化为视网膜外核层神经元，即感光细胞和少数水平细胞，且具有更高的转换效率。此外研究还证明了由AAV9 GFAP104::ND1-GFP诱导的Müller细胞的转分化表现出明显的剂量依赖性和时间依赖性。上述结果表明，成年小鼠的Müller细胞具有高度可塑性，可重新编程为多种视网膜的神经元亚型。
https://orcid.org/0000-0002-7840-9047 (Di Xu);
https://orcid.org/0000-0002-1857-3670 (Gong Chen);
https://orcid.org/0000-0002-9987-2057 (Ying Xu)
抑制视网膜新生血管形成是视网膜相关疾病治疗的主要策略，但尚无有效的治疗方法。piRNA是一种小的非编码RNA，可通过与PIWI样蛋白的相互作用参与多种生命活动。实验首先发现缺氧环境培养的人视网膜内皮细胞中piR-1245及其相互作用的蛋白PIWIL2的表达明显增加，且细胞凋亡、迁移、管形成以及增殖能力明显增强，而敲除细胞中的piR-1245，则会抑制上述现象。进而以p-JAK2 激活剂进行干预，发现piR-1245是通过JAK2/STAT3通路影响缺氧诱导因子 1α和血管内皮生长因子表达而实现的。进一步体内实验中，将7d龄新生小鼠于75 ± 2%高氧环境中饲养5d，而后敲低视网膜中的piR-1245。结果发现视网膜新生血管数量减少，炎症相关蛋白表达被抑制，视网膜细胞凋亡减少， JAK2/STAT3通路受到抑制，缺氧诱导因子 1α和血管内皮生长因子表达降低。在玻璃体腔注射JAK2抑制剂JAK2/TYK2-IN-1 也可抑制小鼠视网膜新生血管，并诱导JAK2/STAT3通路蛋白以及缺氧诱导因子 1α和血管内皮生长因子的低表达。上述发现表明piR-1245可激活 JAK2/STAT3 通路并调节缺氧诱导因子 1α和血管内皮生长因子表达，进而促进视网膜新生血管形成，因而可作为视网膜新生血管形成的新治疗靶点。
https://orcid.org/0000-0001-7653-7515 (Xiao-Long Chen)
中枢胰岛素抵抗即大脑细胞对胰岛素的敏感性减弱，其涉及各种神经退行性疾病，如糖尿病和阿尔茨海默病；然而，中枢胰岛素抵抗是否以及如何在眼睛中起作用仍不清楚。在此，实验给予成年Wistar大鼠侧脑室内注射胰岛素受体拮抗剂S961(实验组)，以测试中枢胰岛素抵抗是否会导致眼部结构的病理变化，并设注射缓冲液为对照组；然后对血液样本、眼压、小梁网形态、睫状体标志物、视网膜和视神经完整性以及全基因组表达模式进行评估。虽然实验组和对照组的血糖和血清胰岛素水平都没有明显改变，但注射S961在第1次注射后的14和24天，眼压明显增加，同时小梁网的孔隙率和aquaporin 4表达减少，睫状体的肿瘤坏死因子α和水通道蛋白4表达增加。注射S961后，视网膜神经节细胞层的细胞密度和胰岛素受体表达减少。眼底摄影显示，实验组的毛细血管周围萎缩，血管调节失调。这些视网膜变化伴随着促炎和促凋亡基因表达的上调，抗炎、抗凋亡和神经营养基因表达的下调，以及参与胰岛素信号基因表达的失调。视神经组织学检测结果显示，小胶质细胞被激活，胶质纤维酸性蛋白、肿瘤坏死因子α和水通道蛋白4的表达发生变化。 视网膜的分子通路结构显示，涉及的3个最重要的通路是炎症/细胞应激、胰岛素信号和与神经退行性有关的细胞外基质调节。胰岛素信号传导失调和炎症相关基因之间也存在着多模式的串联。以上结果表明，阻断中枢神经系统的胰岛素受体信号传导可导致小梁网和睫状体功能障碍、眼压升高，以及视网膜和视神经的炎症、胶质激活和凋亡。鉴于中央胰岛素抵抗会导致视觉系统的神经退行性表型，胰岛素信号传导通路可能为涉及视网膜和视神经的视觉疾病的治疗带来希望。
https://orcid.org/0000-0002-3111-396X (Tanuj Dada); https://orcid.org/0000-0003-4012-7084 (Kevin C. Chan)
鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)信号调节着中枢神经系统(CNS)的各种病理生理过程，但其在神经退行性疾病中的作用在很大程度上仍未得到确认。西尼莫德是S1P1和S1P5受体的特异性调节剂，是治疗继发进展型多发性硬化的免疫抑制药物。为研究西尼莫德在体内对视网膜和大脑的神经保护特性，实验建立了由慢性眼压升高(IOP)或急性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)兴奋性毒性诱发的视神经损伤模型。通过在Syn1启动子下表达AAV-PHP.eB-Cre重组酶使S1PR1flox/flox小鼠产生神经元特异性缺失，以确定S1PR1在神经元中的作用。视网膜电生理反应、视网膜和视神经的组织学和免疫荧光分析显示，在慢性和急性视神经损伤模型中，西尼莫德显示出明显的神经保护作用；同时，西尼莫德对视神经损伤引起的大脑高级视觉中心的跨神经元退行性变化也显示出明显的保护作用。西尼莫德干预还减少了小胶质细胞的激活和沿视觉通路的反应性胶质增生，明显地提高了视网膜和大脑中的神经保护性Akt和Erk1/2的激活。在慢性视神经损伤条件下, S1PR1在神经元中的特异性缺失会增强视网膜和背外侧膝状核(dLGN)的退行性变化，并削弱西尼莫德的保护作用。以上实验数据表明，西尼莫德通过S1PR1在中枢神经系统的神经元中发挥直接的神经保护作用,而不依赖于其外周的免疫调节作用。从而提示，神经元S1PR1是一个神经保护的干预标靶，西尼莫德对它的调节对于减轻青光眼病情有积极意义。
https://orcid.org/0000-0003-0997-0196 (Devaraj Basavarajappa); https://orcid.org/0000-0002-0202-7843 (Vivek Gupta)
成功建立视网膜神经节细胞和大脑中视网膜受体区域之间的重新连接是评估视神经再生的关键。然而，由于脑组织不是透明的，因此观察视网膜受体区域的形态并不容易。实验创新性地结合了组织透明化技术和逆向跨突触病毒示踪技术观察小鼠视神经损伤后视网膜神经节细胞的脑内视网膜投射区域的变化。光片显微镜对透明化处理后的全脑组织进行成像，结果发现伪狂犬病毒(PRV724)主要感染视网膜神经节细胞，并可在透明化大脑中逆行示踪视网膜受体区域，同时PRV724示踪的神经元比同类研究更广泛。同时发现，视神经损伤可选择性减少PRV724标记的视网膜神经节细胞在下丘脑室旁核、膝状叶间核、腹侧外侧膝状核、杏仁核中央、杏仁核基底外侧、Edinger-Westphal核和动眼神经核的投射，而不影响前庭上核、红核、蓝斑、巨细胞网状核和面神经核的投射。这一结果提示，组织透明化技术联合逆向跨突触病毒示踪技术可更客观和整体的评估小鼠视神经损伤后视网膜神经节细胞的脑内视网膜投射区域的变化，这为评估视神经损伤和再生提供了一种可行的方法。
http://orcid.org/0000-0002-3938-7164 (Min-Bin Yu);
http://orcid.org/0000-0001-7615-5648 (Yu-Qing Lan);
https://orcid.org/0000-0002-6621-1172 (Zong-Yi Zhan); http://orcid.org/0000-0002-3761-6111 (Zi-Jing Li);
https://orcid.org/0000-0002-8443-4740 (Di-Fang Sun);
http://orcid.org/0000-0002-3449-1843 (Ya-Li Wu); http://orcid.org/0000-0002-8170-0265 (Zi-Tian Liu);
http://orcid.org/0000-0003-3606-683X (Kai-Li Wu)
眼钝挫伤后视网膜损伤可能直接影响预后，并导致视力丧失。为研究眼钝挫伤后视网膜损伤的病理变化和分子机制，实验建立了自由落体打击比格犬眼钝挫伤模型，以苏木精-伊红染色、免疫荧光染色、western blot和TUNEL法观察损伤后14d内视网膜的变化。结果发现：（1）与对照组相比，眼钝挫伤后14d内，视网膜节细胞的数量随时间逐渐减少，内核层和外核层的厚度也逐渐减少。内核层中双极细胞在损伤后第1天即开始减少，而内核层中的胆碱能细胞和无长突细胞的数量直到第7天才减少，且损伤后视网膜细胞的坏死量随时间增加，也从外核层向内核层发展。（2）视觉电生理学结果表明，视觉障碍从损伤后第1天开始，并随着时间的推移而加重。（3）此外，眼钝挫伤不仅可诱导视网膜Müller细胞的神经再生和胶质增生，还可导致小胶质细胞向视网膜募集和极化为M1表型。（4）这些数据说明，坏死性凋亡在眼钝挫伤后可通过胶质增生和神经炎症加重视网膜损伤中起重要作用，可能给予更多研究者发现与之相关的潜在的治疗策略提供实验数据。
https://orcid.org/0000-0001-6194-5663 (Fei Fei); https://orcid.org/0000-0003-3276-6345 (Zhou Fei)
泛死亡是一种新发现的调节性细胞死亡类型，包括焦亡、凋亡和程序性坏死三种表型，这些类型的细胞死亡在感染性和炎症性疾病的病理生理过程中同时发生。虽然作者既往基于文献证据挖掘的研究显示泛死亡可能发生在神经缺血再灌注损伤中，但关于泛死亡是否存在的实验研究仍几乎未见。研究采用体外和体内视网膜神经元缺血再灌注损伤模型，研究视网膜缺血再灌注损伤中是否存在类似泛死亡的细胞死亡（同时发生焦亡、凋亡和程序性坏死）。结果显示，在体外和体内，缺血再灌注损伤从形态学特征到基因水平都诱发了视网膜神经元的泛死亡样细胞死亡。而且缺血再灌注损伤条件下，泛死亡的重要成分（caspase-1，caspase-8和NLRP3）的表达也明显上调。这些结果表明，视网膜神经元缺血再灌注损伤中存在泛死亡样细胞死亡；该研究为今后研究视网膜神经元的泛死亡提供了初步实验线索。
https://orcid.org/0000-0002-3103-6028 (Kun Xiong); https://orcid.org/0000-0001-6300-6491 (Qi Zhang); https://orcid.org/0000-0002-2561-9673 (Wei-Tao Yan); https://orcid.org/0000-0002-3616-5347 (Wen-Juan Zhao)
淀粉样β蛋白在青光眼患者视网膜中的改变与在阿尔茨海默病患者的大脑改变相似。脑源性神经营养因子（BDNF）的水平下降与淀粉样β蛋白（Aβ）的神经毒性作用有关。为了解脑源性神经营养因子对淀粉样β1-40蛋白（Aβ1-40）诱导的Sprague Dawley大鼠视网膜损伤的神经保护作用机制，实验随机给予大鼠玻璃体内注射磷酸盐缓冲溶液（对照）、Aβ1-40（5 nM）或Aβ1-40（5 nM）+脑源性神经营养因子（1 µg/mL）。结果显示：（1）玻璃体内注射Aβ1-40诱发了视网膜神经节细胞的凋亡。（2）荧光金染色显示Aβ1-40组的存活的视网膜神经节细胞数量明显低于对照组和脑源性神经营养因子干预组。在Aβ1-40组，视网膜神经节细胞数量减少与caspase-3的表达增加和TrkB和ERK1/2的表达减少有关。（3）脑源性神经营养因子抑制了Aβ1-40诱导的视网膜中caspase-3在基因和蛋白水平的表达增加，并上调了TrkB和ERK1/2的表达。这些结果表明，脑源性神经营养因子治疗可以通过激活BDNF-TrkB信号通路，减少视网膜神经节细胞凋亡，对Aβ1-40诱导视网膜损伤起到神经保护作用。
https://orcid.org/0000-0002-2852-8486 (Igor Iezhitsa)
转录因子Sox11可在脊椎动物视网膜发育过程中起重要作用，但其在视网膜再生中的作用仍然难以捉摸。此次实验发现针刺斑马鱼的机械性视网膜损伤，可诱导增殖的Müller胶质源性祖细胞中Sox11同源物 Sox11b的表达。（1）Sox11b 敲低虽不影响损伤后4 d时的Müller胶质源性祖细胞的增殖，但会改变后者的核形态和径向迁移。Sox11b敲低会导致损伤后7 d时视网膜内层 Müller胶质源性祖细胞比例增加，外核层Müller胶质源性祖细胞比例降低。因此，Sox11b敲低可减少光感受器再生，而再生后的无长突和神经节细胞增多。（2）定量聚合酶链式反应进一步发现Sox11b可调节视网膜中Notch信号因子的表达，而抑制Notch可部分复制Sox11b敲低的表型，提示Notch是其下游通路。（3）实验结果显示Sox11b可在斑马鱼视网膜再生过程中Müller胶质源性祖细胞迁移和命运决定中起作用，这可能对未来的哺乳动物视网膜修复具有深入研究探讨其价值的意义。
https://orcid.org/0000-0003-0782-4160 (Hui Xu); https://orcid.org/0000-0003-0547-0450 (Jianfeng Lu)
目前临床上主要采用甲基强的松龙冲击方法治疗视神经炎，其可加速视力恢复，但不能改善长期视力预后。最近有研究发现，miR-125a-5p对自身免疫性疾病具有免疫调节作用，但其对视神经炎是否也发挥作用尚不可知。实验以腺相关病毒转染过表达或沉默小鼠的miR-125a-5p，发现沉默miR-125a-5p会延长视觉诱发电位的潜伏期以及加重视神经的炎症；而miR-125a-5p过表达则可抑制视神经的炎症，保护视网膜神经节细胞并增加调节性T细胞的比例。表明miR-125a-5p可通过促进调节性T细胞的分化而发挥抗炎作用。
https://orcid.org/0000-0002-0632-0182 (Wen-Jing Luo); https://orcid.org/0000-0003-4879-5159 (Yi Du)
中枢神经系统轴突再生是一个高能耗过程。与哺乳动物相比，成年斑马鱼神经元损伤后具备恢复功能；相应地，斑马鱼是如何应对这种高能量需求的呢？作者既往表明，成年斑马鱼视神经挤压后，存在拮抗的轴突-树突相互作用，其中 RGC 树突的回缩是有效轴突修复的先决条件。假设“再生树突”范式可能与神经元内线粒体重排有关，因为神经节细胞可能没有足够的资源来同时维持树突和恢复轴突。实验描述了再生过程中不同神经节细胞区室（树突、胞体和轴突）内的线粒体分布和线粒体动力学。视神经挤压导致树突回缩期间树突中的线粒体减少，随后在轴突再生期间视神经/束中出现线粒体增大。视网膜神经元树突再生后，视网膜树突内的线粒体密度恢复到基线水平。此外，在视神经损伤后，在视网膜神经节细胞胞体中观察到线粒体分裂和生物合成的短暂增加。以上研究结果表明，在视神经损伤诱导的再生过程中，线粒体从树突转移到轴突并再次返回，暂时的线粒体动力学变化支持视神经挤压后轴突和树突的依次再生。
https://orcid.org/0000-0003-0186-1411 (Lieve Moons)
