在体外药物筛选层面,以高内涵系统为核心的表型分析系统的发展与成熟为高通量药物筛选提供了强有力的平台支持。脑类器官作为新型体外三维疾病模型,其组内质量控制、关键表征指纹以及药物筛选方案,尤其是海量中药单体筛选策略的制订等问题,目前尚缺乏系统性报道。此次综述回顾了脑类器官的发展及其相对于诱导性神经元或细胞系在疾病模拟层面的优势,同时还根据脑类器官本身的特征结合当前高内涵技术的应用与发展,从组内质量控制、类器官的诱导的标准化以及筛选方案等层面进行了展望。
https://orcid.org/0000-0001-7639-0808 (Chong Gao)
铁死亡是一种非凋亡性的程序性死亡,主要涉及脂质过氧化物的积累、氨基酸抗氧化系统的失衡以及铁代谢紊乱。内质网是一种协调外部应激和内部需求的主要细胞器,炎症性疾病的进展会引发内质网应激。有证据表明,在多种疾病中,铁死亡可能与内质网应激分享相同的信号通路或存在相互作用,协同在细胞存活中发挥作用。缺血性脑卒中后可能发生神经元铁死亡和内质网应激,但是尚且缺乏总结神经元铁死亡和内质网应激与缺血性脑卒中的相互作用。综述总结了近年来铁死亡和内质网应激与缺血性脑卒中关系的最近研究进展,梳理了铁死亡和内质网应激这2种通路之间存在的联系。或可为缺血性脑卒中相关药物的开发提供新的参考。
https://orcid.org/0000-0001-6983-8547 (Xiaoxing Xiong); https://orcid.org/0000-0003-1928-8772 (Lijuan Gu)
哺乳动物大脑新皮质负责感觉信息整合、运动协调和高级认知等重要功能。新皮质主要包含两大类神经元:谷氨酸能兴奋性投射神经元和γ-氨基丁酸能抑制性中间神经元;然而,投射神经元及其相关兴奋性神经环路发育或功能异常导致神经系统疾病的神经病理机制尚不完全清楚。文章首先描述了脑新皮层解剖学上的轴突投射特征。其次,总结了从神经干细胞在皮质产生神经元的直接或间接模式。紧接着,聚焦内在的转录调控机制,概括了Pax6,Tbr2, Tbr1,Fezf2,Ctip2,Ctip1,Sox5,COUP-TFI,Satb2等重要转录因子基因不仅在从神经干细胞到成熟皮质投射神经元的发育过程中表现出各自特有的动态时空表达模式;而且,还分别在神经干细胞、中间神经前体细胞、分化中的神经元、或成熟的神经元等不同发育阶段发挥重要的特殊功能,保证相关类型皮质投射神经元的特化与分化。最后,汇总了基因突变相关的临床观察和小鼠动物模型研究的最新进展:PAX6,TBR2,TBR1,CTIP2,CTIP1,SOX5,COUP-TFI,SATB2等基因突变导致新皮质投射神经元发育与功能异常,是引起神经系统发育相关疾病,如智力障碍和孤独症谱系障碍等较普遍的神经病理机制。此外,文章也对未来大脑新皮质投射神经元发育研究方向和未解决的科学问题进行了展望。
https://orcid.org/0000-0002-0516-4667 (Ke Tang)
缺血性脑卒中是世界范围内导致死亡和残疾的最重要原因之一;然而,治疗效果和研究进展仍然不能令人满意。作为神经血管单元的关键支持系统和重要组成部分,胶质细胞、血管(包括血脑屏障)缺血性脑卒中后,多种损伤机制共同发挥作用,除了重要的神经元组分的细胞死亡外,神经支持系统也发挥了重要作用,其过程包括维持大脑平衡、支持神经元功能和对损伤作出反应。然而,以往的研究大多集中在死后动物身上,不可避免地缺乏大量关于缺血性脑卒中后动态变化的关键信息。因此,迫切需要一种用于活体动物研究的高精度技术。双光子激发荧光激光扫描显微镜(2PLSM)是一种强大的成像技术,可以实现高时空分辨率的活体观察,提供大脑皮层的三维结构信息、多细胞成分间的通讯信息,实现结构和功能的共成像。这种技术将现有的研究模式从静态转向动态,从平面转向立体,从单细胞功能转向多细胞相互交流,从而为确定完整大脑缺血性脑卒中后的病理生理机制提供了直接和可靠的证据。文章讨论了使用2PLSM系统对缺血性脑卒中后支持系统进行研究的重大发现,强调了对大脑支持系统网络中的细胞行为和细胞相互作用进行动态观察的重要性。展示了2PLSM良好的应用前景和优势,并预测了缺血性脑卒中研究未来发展方向和研究热点。
https://orcid.org/0000-0002-4153-8590 (Zhou-Ping Tang)
非侵入性神经调控技术对于脑神经网络重建至关重要,而脑神经网络可参与脑卒中、帕金森病和精神障碍等中枢神经疾病。尽管神经调控技术已取得了重大的进展,但由于缺乏对神经环路的指导,最佳的神经刺激参数(大脑皮质靶点、刺激持续时间、抑制或兴奋模式)的选择仍然缺乏理论依据。此外,神经调控技术改善行为表现的机制也不清楚。最近,神经成像技术的进步为深入了解神经调控技术提供了一条新的道路。近红外脑功能成像技术作为一种新兴的脑功能成像技术,可通过测量大脑血流动力学来观察大脑活动,具有便携性、高运动耐受和抗电磁干扰的优点。将近红外脑功能成像技术与神经调控技术相结合,可以监测大脑皮质反应,并提供实时反馈,进而建立一个集评估、反馈和神经刺激干预的“闭环”调控系统,进而促进个体化精准神经康复的发展。此次综述总结了近红外脑功能成像的优点,对近红外脑功能成像在经颅磁刺激、经颅电刺激、神经反馈和脑-计算机接口这些脑神经调控技术的研究现状进行了系统总结。此外,对近红外脑功能成像在神经调控中的应用前景进行展望。总之,近红外脑功能成像结合神经调控技术可促进并优化中枢神经重组以更好地促进中枢神经疾病的恢复。
https://orcid.org/0000-0001-7791-0668 (Zengyong Li); https://orcid.org/0000-0003-3977-3206 (Daifa Wang); https://orcid.org/0000-0002-3198-0158 (Congcong Huo)
局灶脑缺血常会引发一系列炎症反应,而这些炎症反应会同时激活大脑免疫细胞和外周免疫反应。在人体内,肠道和肺部被认为是脑缺血发生关键反应的靶点,且其表面的粘膜微生物也在免疫调节和代谢中起着重要作用,并影响血脑屏障的通透性。除此之外,肠脑轴和肺脑轴也存在着相互作用。综述回顾了参与整个肠脑轴和肺脑轴炎症通路的分子和细胞的免疫机制,指出肠道菌群和肠道微环境异常以及肺脏受感染、慢性疾病和机械通气后可恶化缺血性脑卒中的结局。文章还介绍了脑卒中后大脑对于肠道和肺脏的影响,突出了肠道、肺脏与大脑之间的双向反馈作用。
https://orcid.org/0000-0002-1339-6310 (Ting Zhu)
线粒体的功能异常在脑出血患者的继发性脑损伤中扮演着十分重要的作用,在受损的线粒体中,细胞内Ca2+超载、ATP减少和活性氧积累是加剧脑出血继发脑损伤的主要因素,而线粒体自噬是清除受损线粒体,调控线粒体功能异常的重要途经。脑出血后,细胞或组织中的活性氧会通过PINK1/Parkin、FUNDC1、OPTN/核因子E2相关因子2(Nrf2)等途径启动线粒体自噬,防止进一步的脑部氧化损伤。因此,以线粒体自噬为靶点,研究其功能以及去除炎症反应的机制,对脑出血后的继发性脑损伤治疗有着重要意义。文章总结了脑出血、线粒体功能异常、线粒体自噬以及三者之间的关系。介绍了脑出血的损伤形成机制;脑出血后线粒体功能异常,活性氧的堆积和炎症反应,相关通道的开放和自噬的产生以及线粒体动力学;随后介绍了在脑出血后线粒体自噬调控减少线粒体损伤和功能异常的机制。最后总结了在脑出血中可以调控促进线粒体自噬的药物。虽然目前只发现了少量调节脑出血中线粒体自噬的药物,其中大部分处于临床前阶段,需要进一步研究,但从长远来看,线粒体自噬仍是脑出血非常有效和有前景的治疗标靶。
https://orcid.org/0000-0002-6832-7363 (Haiyan Shan); https://orcid.org/0000-0001-7084-6237 (Mingyang Zhang)
CV2/坍塌反应调节蛋白5抗体相关神经系统副肿瘤综合征不是肿瘤直接侵犯组织或器官,而是肿瘤的远隔效应,免疫介导其发病过程,常可检测到特异性神经元抗体。血清和/或脑脊液CV2/坍塌反应调节蛋白5抗体的检测有助于CV2/坍塌反应调节蛋白5抗体相关神经系统副肿瘤综合征的临床诊断。文章介绍了CV2/坍塌反应调节蛋白5抗体相关神经系统副肿瘤综合征的多样神经系统损害,包括边缘性脑炎、舞蹈症、眼部病变、小脑性共济失调、脊髓病和周围神经病等。CV2/坍塌反应调节蛋白5抗体检测对神经系统副肿瘤综合征的临床诊断较为关键,抗肿瘤及免疫治疗有助于缓解症状、改善预后。文章对CV2/坍塌反应调节蛋白5抗体相关神经系统副肿瘤综合征的研究进行综述,总结归纳其临床特征,以期使更多的临床医生全面地了解该病。文章还讨论了该病现阶段存在的问题,并对近年来一些新的检测和诊断技术在包括CV2/坍塌反应调节蛋白5抗体相关神经系统副肿瘤综合征的应用前景进行了分析和展望。
https://orcid.org/0000-0003-4201-9175 (Jun Wu)
意外伤害和神经退行性疾病往往对周围神经系统造成不同程度的损害,甚至影响到支配身体的能力,导致功能丧失。周围神经中受损的轴突往往可以在许旺细胞提供的促进生长的微环境下或借助于重新编程后的内在神经元生长能力而再生,这与中枢神经系统的轴突不同。然而,这样的轴突再生或修复并不总是完全令人满意的。因此,如何更好地修复周围神经是神经再生领域中促进受损神经功能恢复的巨大挑战。转化生长因子是一种多功能的细胞因子,可以控制各种生物过程,包括组织修复、胚胎发育、细胞生长和分化。近年来,越来越多的证据表明,转化生长因子β家族成员通过各种关键的分子调节和信号通路参与周围神经修复。它们调节许旺细胞的生长和转化,招募特定的免疫细胞,控制血神经屏障的通透性,从而激活轴突生长,抑制再生轴突的再髓化,最终促进受损神经的修复。在动物模型中,转化生长因子β已被应用于周围神经损伤的治疗。在此,文章对转化生长因子β参与周围神经轴突再生的基本机制进行回顾,从而深入探讨转化生长因子β在周围神经再生中的生物学活性和机制。
https://orcid.org/0000-0002-5177-0318 (Dengbing Yao); https://orcid.org/0000-0002-4573-0870 (Min Cai)
加巴喷肽类药物(普瑞巴林和加巴喷丁)已成功用于治疗神经性疼痛和预防局灶性癫痫。最近有研究表明,加巴喷肽类药物在调节神经组织中神经递质释放、氧化应激和炎症方面具有显著的作用,这与其调节电压门控钙通道的作用机制相匹配。此次综述阐述了加巴喷丁类药物的使用历史和配体结合位点,然后系统总结了加巴喷丁类药物在缺血性脑卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑卒中后癫痫发作、脑卒中后皮质扩散去极化、脑卒中后疼痛和脑卒中后神经再生临床前和临床研究进展,还讨论了加巴喷丁类药物在脑卒中中的潜在靶点。然而,现有的结果对加巴喷丁类药物治疗脑卒中及相关疾病的效果仍不确定,还需进一步临床前和临床试验来检验其在脑卒中的治疗潜力。因此提示,加巴喷丁类药物在治疗脑卒中疾病方面既有机会,也有挑战。
https://orcid.org/0000-0002-6218-148X (Yuwen Li)
铁死亡是一种以大量铁离子沉积和铁依赖性脂质过氧化为特征的调节性细胞坏死。铁死亡可引起血红蛋白降解和铁代谢失衡导致的铁超载,被认为是脑卒中后一系列病理生理反应的关键机制。此综述讨论了铁死亡相关的代谢、直接或间接靶向铁代谢和脂质过氧化的重要分子以及铁死亡的转录调控,揭示了铁死亡在脑卒中进展中的作用。文章介绍了干预铁死亡作为脑卒中治疗策略的最新进展,并总结了铁死亡抑制剂对脑卒中的作用。此综述有助于进一步了解脑卒中铁死亡相关的发病机制,并提出治疗脑卒中的新靶点。
https://orcid.org/0000-0003-4019-8886 (Mingchang Li)
有效治疗创伤性脑损伤的主要挑战是治疗分子需要穿越血脑屏障才能进入大脑并在其中积累。因此目前的研究重点是以纳米载体和脑靶向药物递送系统来克服这一障碍。此次综述在总结创伤性脑损伤的流行病学和病理生理学情况、临床治疗方法、创伤性脑损伤建模和评价方法的基础上,概括了脂质体、囊泡等多种纳米载体治疗创伤性脑损伤的现状。纳米载体给药系统虽然可克服各种生物障碍,提高药物生物利用度,增加细胞内穿透和保留时间,实现药物富集,控制药物释放,实现药物靶向脑内给药,但目前其应用尚处于基础研究阶段,距离临床还有很大的距离。
https://orcid.org/0000-0001-8103-5974 (Lina Du)
创伤性脑损伤和脑卒中等脑损伤疾病都是导致成人死亡和残疾的主要原因。不幸的是,很少有干预措施能有效修复损伤的脑组织。在历经对成人大脑内源性神经发生的长期争论后,现已积累了足够的证据来支持其存在。尽管脑损伤通常会显著刺激神经发生,但注意的是,神经干/祖细胞的内源性分化通常不足以修复受损的脑组织。外源性干细胞移植在脑损伤动物模型中展现了其潜力,但其长期存活以及神经元分化效果方面局限性使其在临床应用中仍存在挑战。近年来,通过调节单个因子实现神经胶质细胞向神经元的转化也成为研究的热点,但对其有效性仍存争议。此次综述总结了这些神经发生策略在脑损伤后神经修复研究的历史和最新进展,还讨论了这些神经发生策略的优点和缺点,为进一步揭示脑损伤后神经发生机制及临床治疗方案的制订提供参考。
https://orcid.org/0000-0003-2414-1257 (Xinzhou Zhu); https://orcid.org/0000-0002-8125-9027 (Xianyuan Xiang)
由血氧和葡萄糖供应受损引发的缺血性细胞死亡是脑卒中引发脑损伤的主要病理生理学之一。线粒体能量代谢受损在脑卒中后几分钟就能观察到,并与神经病理学的发展密切相关。最近,一种新型的翻译后修饰,即赖氨酸琥珀酰化,已被确认在缺血后线粒体能量代谢中发挥重要作用。然而,琥珀酰化修饰在脑卒中后细胞代谢中的调控作用还不是很清楚。琥珀酰化水平是由赖氨酸残基上的琥珀酰化基团的非酶性或酶性转移和去琥珀酰化酶催化的琥珀酰化的去除来动态调节。越来越多的证据表明,琥珀酰化可以通过调节代谢酶的活性或稳定性来调节代谢途径。去乙酰化酶,特别是去乙酰化酶5,因其去琥珀酰化活性而被认为是通过去琥珀酰化众多代谢酶来调节代谢的关键因素。琥珀酰化和去琥珀酰化之间的失衡参与脑卒中的病理生理学机制。此次综述总结了脑卒中后琥珀酰化对能量代谢、活性氧生成和神经炎症的影响,以及Sirtuin 5介导的去琥珀酸化,并强调了靶向琥珀酸化/去琥珀酸化可作为治疗脑卒中的一个有希望策略。
https://orcid.org/0000-0002-2270-8822 (Qin Hu); https://orcid.org/0000-0001-9679-2767 (Xiaohua Zhang)
研究表明,癫痫可能是由体内兴奋性和抑制性神经递质的相对不平衡引起。其中,谷氨酸作为哺乳动物中枢神经系统中的重要兴奋性神经递质,通过激活离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体 两种受体,参与调节各种神经元和突触活动。代谢型谷氨酸受体家族是一类在细胞表面广泛分布于大脑主要区域的上游蛋白质,表达于神经元和非神经元细胞中,它们主要通过激活G蛋白调节的信号转导机制调节神经元兴奋性和突触传递。虽然目前为止有关代谢型谷氨酸受体参与癫痫发生的研究众多,但仍缺乏深入而全面的总结。文章深入总结与分析了代谢型谷氨酸受体及其相关信号通路如何影响癫痫,进而阐述代谢型谷氨酸受体的靶点作用以及受体介导的神经保护在癫痫发生机制中的作用。此外,该文章还总结了代谢型谷氨酸受体在癫痫动物和临床研究中的药理学干预作用,旨在总结代谢型谷氨酸受体在癫痫发生中的不同机制及意义,为未来研究代谢型谷氨酸受体靶向抗癫痫药物的发展奠定基础。
https://orcid.org/0000-0003-4250-6811 (Lily Wan)
α-突触核蛋白是一种主要存在于突触前末端的蛋白。在包括帕金森病在内的多种神经退行性疾病中,已发现了α-突触核蛋白存在异常折叠和积聚。聚集和高度磷酸化的α-突触核蛋白是大脑中路易小体的主要成分,也是帕金森病的病理标志。几十年来,研究持续关注α-突触核蛋白在大脑实质中的积累,而未将帕金森病视为一种系统性疾病。最近有证据表明,在一些患者中,最初的病理性α-突触核蛋白起源于外周器官,并传递至大脑。将α-突触核蛋白预制纤维注射到胃肠道会触发病理性α-突触核蛋白的肠脑传播。而病理性α-突触核蛋白是否可在外周器官自发发生,而不依赖于外源性α-突触核蛋白预制纤维或中枢神经系统中的病理性α-突触核蛋白渗漏仍在研究中。此次综述们旨在总结外周病理性α-突触核蛋白在帕金森病发病中的作用,还讨论了病理性α-突触核蛋白从外周传递至大脑的途径。
https://orcid.org/0000-0001-6708-1472 (Zhentao Zhang)
脑卒中诱导的免疫抑制是导致脑卒中后免疫系统外周抑制的过程,也是一种中枢神经系统损伤诱导的免疫抑制综合征。脑卒中诱导的免疫抑制会增加脑卒中后尿路感染和脑卒中相关肺炎等感染的风险,恶化患者预后。分子伴侣是一类能够协助靶蛋白折叠、移位、复性及降解以维持蛋白稳态的蛋白。有证据表明,多种分子伴侣可通过调节分子伴侣、共孔蛋白及其相关通路的活性,可在脑卒中诱导的免疫抑制中发挥多种作用。此次综述总结了热休克蛋白等分子伴侣在脑卒中诱导的免疫抑制中的作用,并讨论了脑卒中后恢复免疫防御的新方法。
https://orcid.org/0000-0001-7922-600X (Haoduo Qiao); https://orcid.org/0000-0003-3392-5977 (Ying Liu); https://orcid.org/0000-0003-3760-4038 (Jie Zhao); https://orcid.org/0000-0002-4642-1850 (Qing Xu);
https://orcid.org/0000-0001-8017-9263 (Yunfei Xu); https://orcid.org/0000-0001-9233-0805 (Yao Zhao);
https://orcid.org/0009-0003-9164-4687 (Nina He); https://orcid.org/0000-0002-3538-4433 (Jie Tang)