帕金森病主要是由黑质中多巴胺能神经元的丧失引起的。铁突变是一种新型的调节性细胞死亡形式，其特点是铁积累和脂质过氧化，在多巴胺能神经元的死亡中起着至关重要的作用。然而，多巴胺能神经元铁中毒的分子机制尚未完全阐明。NADPH 氧化酶 4 与氧化应激有关，但它是否调控多巴胺能神经元的铁氧化作用仍不得而知。本研究的目的是确定 NADPH 氧化酶 4 是否参与了多巴胺能神经元的铁突变，如果是，参与的机制是什么。我们发现，在 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6 四氢吡啶诱导的帕金森病模型中，转录调节因子活化转录因子 3 增加了多巴胺能神经元和星形胶质细胞中 NADPH 氧化酶 4 的表达。抑制 NADPH 氧化酶 4 可改善帕金森病模型动物的行为障碍，减少多巴胺能神经元的死亡。此外，抑制 NADPH 氧化酶 4 还能减少帕金森病模型动物黑质中的脂质过氧化和铁积累。从机理上讲，我们发现 NADPH 氧化酶 4 与活化的蛋白激酶 C α 相互作用，阻止了多巴胺能神经元的铁沉积。此外，通过降低星形胶质细胞脂褐素-2的表达，NADPH氧化酶4抑制剂可减少1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶诱导的神经炎症。这些研究结果表明，NADPH 氧化酶 4 可促进多巴胺能神经元的铁变态反应和神经炎症，从而导致多巴胺能神经元死亡，这表明 NADPH 氧化酶 4 可能是帕金森病的治疗靶点。
https://orcid.org/0000-0002-8099-7407 (Baorong Zhang); https://orcid.org/0000-0002-6719-4060 (Jiali Pu)
研究表明，GAS5在大脑中广泛分布，调节神经炎症和胰岛素信号通路，参与阿尔茨海默病病理过程；然而GAS5在阿尔茨海默病中对认知功能的作用和具体分子机制尚不明确。实验旨在阐释GAS5靶向调控miR-23b-3p/GSK-3β/PTEN抗阿尔茨海默病的调控网络。实验通过RNA测序发现了GAS5的上调，并在5×FAD小鼠、APPswe/PSEN1dE9（APP/PS1）小鼠、阿尔茨海默病相关APPswe细胞和阿尔茨海默病患者血清中得到了验证。目标过表达和沉默的功能实验表明，GAS5对于诱导认知功能障碍至关重要，并伴有多种病理变化，包括tau高磷酸化、淀粉样β蛋白积累和神经元凋亡。进一步研究证实，GAS5作为竞争性内源RNA分子，以依赖Argonaute 2蛋白诱导的基因沉默的方式调控miR-23b-3p/GSK-3β/PTEN信号轴线，参与阿尔茨海默病的发生发展。GAS5/miR-23b-3p/GSK-3β/PTEN通路的恢复缓解了体内类似于阿尔茨海默病的症状，涉及空间认知、神经元变性、淀粉样蛋白负荷和tau磷酸化的改善。这项研究揭示了GAS5促进阿尔茨海默病发病机制的依据，提示GAS5/miR-23b-3p/GSK-3β/PTEN通路是阿尔茨海默病的候选治疗靶点。
https://orcid.org/0000-0002-8578-0733 (Rui Liu); https://orcid.org/0000-0001-5748-7444 (Zhuorong Li)
有研究提示，壳聚糖在神经退行性疾病中具有保护作用，其具体机制尚在研究中。实验以壳聚糖灌胃治疗MPTP诱导的帕金森病小鼠模型，可见壳聚糖可有效改善帕金森病小鼠多巴胺能神经元的损伤、神经递质多巴胺的释放以及运动功能障碍。本组研究发现，壳聚糖的神经保护作用与肠道微生物代谢产物短链脂肪酸有关，壳聚糖可以改变肠道微生物丰度并降低短链脂肪酸含量。进一步研究显示，壳聚糖可有效改善肠屏障和血脑屏障损伤。最后发现壳聚糖可通过乙酸盐改善肠道屏障功能以及缓解周围及中枢神经系统的炎症反应。上述结果提示，壳聚糖通过减少乙酸盐抑制炎症修复肠道屏障和血脑屏障的分子机制，发挥治疗帕金森病的作用。
https://orcid.org/0000-0002-5270-0119 (Zhongshan Yang); https://orcid.org/0000-0002-1797-2071 (Ninghui Zhao); https://orcid.org/0000-0002-3398-3459 (Jinyuan Yan)
阿尔茨海默病是一种多器官疾病，除影响大脑外，还伴有外周器官代谢障碍和肠道微生物群变化。为研究阿尔茨海默病发展过程中的系统性变化，特别是外周器官代谢变化、肠道微生物群组成变化与阿尔茨海默病发展之间的关联，实验对3，6，9和12月龄APP/PS1转基因小鼠和对照小鼠的外周器官代谢和肠道微生物群进行分析发现，12个月大的APP/PS1小鼠存在认知障碍和阿尔茨海默病相关的大脑变化，其外周器官和粪便样本存在明显的代谢紊乱，且肠道微生物组成的变化受年龄影响最为显著。值得注意的是，APP/PS1小鼠的肠道微生物群与肾脏代谢存在显著的相关性。这些结果表明，外周器官和肠道微生物群代谢改变与阿尔茨海默病的发展密切相关，这为阿尔茨海默病的治疗策略的制定指明了潜在的方向。
https://orcid.org/0000-0002-4506-0942 (Weijun Peng); https://orcid.org/0000-0002-8752-0054 (Min Yi)
内质网应激和线粒体功能障碍在帕金森病中起着重要的作用，但其调节机制尚不明确。抗增殖蛋白2是一种新发现的线粒体内膜自噬受体，其在帕金森病中的作用尚不明朗。PERK是内质网应激下细胞命运的调节因子，Parkin是未折叠蛋白反应的靶点，受到PERK的调节。目前尚不清楚PERK是否可通过Parkin调节抗增殖蛋白2介导的线粒体自噬。此次实验以1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导建立帕金森病小鼠模型，使用腺相关病毒敲低抗增殖蛋白2表达，结果可见模型小鼠多巴胺能神经元缺失以及运动障碍明显加重，而过表达抗增殖蛋白2则可减轻这些症状。进一步以1-甲基-4-苯基吡啶诱导SH-SY5Y细胞模拟帕金森病，发现过表达Parkin可增加抗增殖蛋白2和微管相关蛋白1轻链3的共定位，并促进线粒体自噬。此外，1-甲基-4-苯基吡啶还可通过磷酸化PERK调节Parkin参与抗增殖蛋白2介导的线粒体自噬。实验结果提示，抗增殖蛋白2可与内质网应激和Parkin的相互作用参与帕金森病的发展。
https://orcid.org/0000-0002-2728-0546 (Yongjiang Zhang); https://orcid.org/0000-0002-5116-7973 (Shiyi Yin); https://orcid.org/0000-0001-9535-7296 (Run Song); https://orcid.org/0000-0003-0058-0802 (Xiaoyi Lai); https://orcid.org/0000-0001-6018-4612 (Jiannan Wu); https://orcid.org/0000-0002-6489-2824 (Junqiang Yan)
微生物群-肠道-大脑轴的紊乱可能是阿尔茨海默病发病原因之一。最近发现，膳食补充剂L-苏氨酸镁对老年和阿尔茨海默病小鼠的学习和记忆有保护作用，但其是否也对阿尔茨海默病肠道微生物群产生影响尚不明朗。实验首先发现，L-苏氨酸镁治疗可改善APP/PS1小鼠的认知能力，减轻氧化应激和炎症反应。而后利用16S rRNA测序和非靶向代谢组学检测了L-苏氨酸镁对APP/PS1小鼠肠道菌群和血清代谢物的变化，发现L-苏氨酸镁还可调节APP/PS1小鼠的肠道微生物群，减少异杆菌，增加双歧杆菌和Turicibacter，且L-苏氨酸镁调节血清中的差异代谢产物在与神经退行性疾病相关的各种途径中富集。进一步研究可见，L-苏氨酸镁会修复APP/PS1小鼠的肠道屏障功能。由此提示，L-苏氨酸镁可通过调节肠道菌群-肠-脑轴来减轻小鼠的阿尔茨海默病表现，这将为其临床应用治疗阿尔茨海默病提供实验基础。
https://orcid.org/0000-0003-0526-3523 (Jun Liu); https://orcid.org/0000-0003-1744-556X (Xianju Zhou)
分拣蛋白相关受体1（sortilin-related receptor 1，Sorl1）基因是迟发性阿尔茨海默病高风险易感基因，可通过影响细胞内β-淀粉样前体蛋白转运和代谢，参与迟发性阿尔茨海默病的发生发展。为进一步深入了解SORL1对迟发性阿尔茨海默病1的作用机制，实验以CRISPR-Cas9构建了Sorl1基因敲除小鼠模型，可见其存在学习和记忆障碍，且大脑海马和皮质中脑源性神经营养因子表达显著下调，也可见淀粉样蛋白β沉积。进一步对Sorl1基因敲除纯合子小鼠海马神经元行体外培养，可见其突触受损，且突触相关蛋白Drebrin和NR2B表达与共定位减少。最后敲除N2a细胞中Sorl1基因，发现其N-甲基-D-天冬氨酸受体NR2B和环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）表达也受到抑制。结果提示，SORL1可通过调控 N-甲基-D-天冬氨酸受体-CREB-脑源性神经营养因子信号轴参与迟发性阿尔茨海默病发生。
https://orcid.org/0000-0002-2015-6525 (Deren Hou); https://orcid.org/0000-0002-1558-1448 (Mujun Liu); https://orcid.org/0000-0002-8260-7935 (Mingri Zhao)
亨廷顿病的病理生理学改变与较高水平的神经毒素喹啉酸有关。喹啉酸的积累会导致氧化应激，从而引起神经毒性。然而，喹啉酸在亨廷顿病病理生理学中的分子和细胞机制尚不清楚。实验给予小鼠纹状体和PC12细胞喹啉酸干预以模拟亨廷顿病，可见小鼠血清和PC12细胞内的硫化氢水平下降，且硫化氢生成酶胱硫氨酸β-合成酶水平下调。而以硫化氢供体NaHS模拟内源性硫化氢增加可促进血清和神经元中硫化氢水平以及纹状体和神经元中胱硫氨酸β-合成酶的表达，同时改善了喹啉酸所致纹状体和PC12细胞中的氧化失衡和线粒体功能障碍。硫化氢的这些有益作用与Nrf2表达的上调密切相关。而后以ML385抑制Nrf2的表达，则可逆转硫化氢对喹啉酸诱导的氧化应激的有益影响。综上，硫化氢可通过激活Nrf2减轻亨廷顿病的氧化应激，成为亨廷顿病的新型神经保护候选药物。
https://orcid.org/0000-0003-3173-6961 (Zhen Wang); https://orcid.org/0000-0002-2608-2855 (Tong Li)
小胶质细胞介导的神经炎症被认为是帕金森病的病理特征之一，而髓系细胞触发受体1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）可以放大固有的免疫反应，对炎症起到关键的调节作用。实验首先发现帕金森病患者血清可溶性TREM-1水平上调，且其水平与疾病严重程度和运动障碍强度呈正相关。而后在1,2,3,6-四氢-1-甲基-4-苯基吡啶诱导的帕金森病小鼠模型中发现，其黑质小胶质细胞中TREM-1表达也出现显著上调，且敲除TREM-1可减轻帕金森病小鼠的运动障碍以及多巴胺能神经元损伤，并减弱了其神经炎症反应以及中性粒细胞侵袭。然后在体外以1-甲基-4-苯基-吡啶诱导BV2小胶质细胞建立体外帕金森病模型，然后以TREM-1抑制肽LP17进行干预，可见可减少多巴胺能神经元凋亡以及中性粒细胞迁移。此外，抑制TREM-1的中性粒细胞可减少脂多糖诱导的多巴胺能神经元凋亡。此外，TREM-1还能通过与SYK相互作用激活下游CARD9/核因子κB促炎通路。因此提示，TREM-1可通过调节小胶质细胞和外周中性粒细胞之间的相互联系，在介导帕金森病多巴胺能神经元损伤中发挥关键的作用。
https://orcid.org/0000-0002-0919-904X (Yong-mei Zhang)
最近的研究认为自噬溶体酸化异常诱导神经元中淀粉样β蛋白的自噬积聚是产生老年斑的关键。因此逆转溶酶体的功能，并重新平衡阿尔茨海默病脑内神经元中溶酶体的酸性，可能是阿尔茨海默病治疗新的策略。溶酶体酸化过程受多种因素调控，其中微管乙酰化/去乙酰化是一个关键因素。实验使用组蛋白脱乙酰酶 6 shRNA和组蛋白脱乙酰酶 6抑制剂丙戊酸，通过调节阿尔茨海默病中的V-ATP酶组装，确定了组蛋白脱乙酰酶 6对溶酶体酸化的积极作用。为了进一步验证组蛋白脱乙酰酶 6抑制溶酶体再酸化对阿尔茨海默病治疗的影响，实验评估了丙戊酸在阿尔茨海默病模型中的自噬活性、淀粉样β蛋白沉积清除和认知改善作用。结果发现，丙戊酸能显著增强阿尔茨海默病小鼠的自噬通路，促进淀粉样β蛋白聚集物的清除，并改善阿尔茨海默病小鼠的认知缺陷。这些结果证实丙戊酸抑制组蛋白脱乙酰酶 6可增加V-ATP 酶的组装和溶酶体的酸化，从而在阿尔茨海默病中发挥神经保护作用。
https://orcid.org/0000-0002-0946-7171 (Qing Tang); https://orcid.org/0000-0002-3411-7923 (Zhifang Dong); https://orcid.org/0000-0002-7077-2001 (Guiqiong He)
PINK1和Parkin基因突变均可引发青少年型帕金森病。大量体外研究表明，PINK1可磷酸化激活Parkin并共同参与线粒体自噬以保护神经细胞。然而，PINK1和Parkin在生理状态下哺乳动物大脑中的表达模式仍不清楚，最主要的原因是既往小动物模型脑中检测不到PINK1蛋白表达且PINK1、Parkin敲除的小鼠模型无法模拟帕金森病患者脑中神经退变的病理特征。作者课题组最近研究发现 PINK1 在灵长类动物大脑中以激酶形式（PINK1-55）选择性表达。实验首先开发了一种新的小鼠单克隆抗体（E7B6），用于检测猴脑和人脑组织中PINK1蛋白的表达。其次，利用出生后和成年阶段的猴脑组织进行检测，发现PINK1蛋白在出生后的不同发育阶段的猴脑中均可稳定表达。更为重要的是，实验利用新鲜的猴脑组织进行蔗糖密度梯度离心，分离了不同的亚细胞组分（线粒体、核糖体、ER、突触体、核、细胞质和髓鞘蛋白），发现PINK1蛋白在生理状态下主要富集在多种膜结合亚细胞器中，而Parkin蛋白则以可溶性形式存在于细胞浆，二者具有明显区别的表达和分布形式。最后，利用原代培养的猴星形胶质细胞进行检测，发现在生理状态下PINK1和Parkin并无共定位，而当对线粒体进行药物应激时二者可共定位至线粒体。研究结果表明，PINK1/Parkin除了在线粒体损伤时参与线粒体自噬这种众所周知的传统功能之外，二者在生理状态下可能发挥各自独特的功能。
https://orcid.org/0000-0002-1187-4542 (Weili Yang)
研究发现ATG9的分布异常与帕金森病密切相关,然而，ATG9在帕金森病中的确切作用，以及它是否在胶质细胞中发挥作用仍然未知。实验聚焦于胶质细胞Atg9的功能及致病机制研究，发现atg9在成年果蝇大脑胶质中高表达。通过免疫荧光染色和活细胞成像分析发现Atg9定位在胶质细胞的高尔基体、自噬体和溶酶体上，并与这些细胞器持续接触。RNA干扰（RNAi）敲降胶质细胞atg9的表达后，欧米茄体（Omegasome）和自噬体的数量减少，自噬底物的降解受到抑制，这表明与其他组织一样，胶质细胞Atg9调节自噬的早期步骤。重要的是，敲降胶质细胞atg9会诱发帕金森病相关症状，包括进行性多巴胺神经元损失和运动缺陷，以及胶质细胞活化。因此，该研究揭示了Atg9在胶质细胞中的自噬作用及其对帕金森病相关症状的调控作用，这些结果将为开发帕金森病的靶向治疗策略提供新的思路。
https://orcid.org/0000-0002-5706-0931 (Shiping Zhang)
线粒体功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的主要特征。既往研究证明小鼠神经干细胞源性外泌体（NSC-ex）对阿尔茨海默病（AD）有潜在治疗作用并改善了小鼠大脑皮层的线粒体功能。考虑到AD是影响全脑功能状态的疾病，在前期相关研究的基础上，实验进一步研究了NSC-ex疗法对多脑区线粒体生发的影响以及运用全脑透明化成像技术分析了治疗前后线粒体生发状态的改变，以探究NSC-ex对于AD可能的潜在治疗靶点。结果显示，NSC-ex可以提高AD小鼠SIRT1水平，增强线粒体功能，重塑线粒体生发相关重要蛋白PGC1α，NRF1和COXIV的无序空间脑区化分布，减少星形胶质细胞的激活，最终改善认知功能。通过对比Aβ25-35和新型神经系统特异性sirtuin 1（SIRT1）条件性敲除APP/PS1小鼠模型，发现SIRT1基因敲除AD小鼠行为表现更差，多脑区的线粒体生发相关因子水平更低，Aβ水平更高，证明SIRT1基因缺失引起更严重的病理进展和认知障碍。此外，在3种重塑线粒体生发相关重要蛋白中，NSC-ex治疗对于PGC1α的改善更为明显，而NRF1和COXIV的恢复表现有一定相似性。然而，NSC-ex干预只对Aβ水平有轻微的积极作用。总体而言，这项研究结果强调了NSC-ex治疗对AD引起的线粒体生发相关蛋白脑区化异常分布的整体重塑，并提示线粒体功能促进可能是NSC-ex发挥功能的一个重要靶点，在这其间SIRT1-PGC1α相关通路可能发挥了重要作用。
https://orcid.org/0000-0002-7330-1811 (Qi Zhang); https://orcid.org/0000-0001-9766-5495 (Wei Zhang); https://orcid.org/0000-0002-8335-0078 (Jianhui Liu)
目前仍缺乏追踪帕金森病（Parkinson's disease，PD）进展的可靠的生物标志物。外泌体含有多种蛋白质、DNA、mRNA和脂质，能反映细胞内的变化，是一种有效的生物标志物来源。实验探讨了帕金森病患者血浆外泌体中发生改变的蛋白质及其在帕金森病中的治疗作用。实验采用基于串联质量标签的定量蛋白质组学方法表征患者血浆外泌体的蛋白质组，确定了PD患者特异的外泌体蛋白质特征，并筛选出差异表达的蛋白质N-乙酰-α-葡糖苷酶（NAGLU）。通过酶联免疫吸附试验和Western印迹法验证了NAGLU在患者和健康对照组血浆外泌体中的表达。结果表明，外泌体中的NAGLU水平不仅在帕金森病中较低，而且随着Hoehn-Yahr分期的增加而降低，这表明NAGLU可作为快速评估帕金森病严重程度的指标。此外，通过Western印迹和免疫组化检测发现NAGLU在1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）处理细胞和a-突触核蛋白（α-syn）过表达细胞中的水平都比对照细胞明显降低。此外，过表达 NAGLU 能显著提高细胞活力，并抑制 MPP+ 处理细胞中 α-syn 的表达。综上所述，实验结果证实了外泌体NAGLU可作为诊断帕金森病的生物标记物，NAGLU可减少α-syn的表达和MPP+诱导的神经毒性，为帕金森病提供了新的治疗靶点。
https://orcid.org/0000-0002-9713-5846 (Guofeng Yang)
有研究认为血管功能障碍与阿尔茨海默病的发病机制密切相关。颞中回是阿尔茨海默病患者大脑损伤最为明显的区域之一。揭示颞中回中参与血管畸变的分子对阐明阿尔茨海默病的发病机制以及探索新的干预靶点具有重要的价值。此次实验首先对阿尔茨海默病患者以及健康对照者颞中回进行了单细胞转录测序功能富集分析，发现阿尔茨海默病颞中回血管功能发生了显著改变。而后使用CellChat行细胞互作分析，发现细胞相互作用数量减少，其中内皮细胞和周细胞改变最为显著，并筛选出差异表达的基因。其次基于CellChat的结果使用AUCell软件评估特定细胞中的通路活性，发现向阿尔茨海默病患者颞中回脑区血管功能发生显著改变尤其是与VEGFA-VEGFR2信号改变直接相关。接下来通过AUCell分析鉴定出与该信号通路活性直接相关的内皮细胞与周细胞亚类，得出阿尔茨海默病颞中回发生显著改变的2类细胞亚类分别是Erb-B2受体酪氨酸激酶4高表达的内皮细胞（ERBB4high）和血管生成素样4高表达的周细胞（ANGPTL4high）亚类。最后结合批量RNA测序数据以及2种机器学习算法（LASSO和随机森林）筛选出4种特征基因，即生长抑素(Somatostatin, SST)、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体3型(Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 3, PTPN3)、谷氨酰胺酶(Glutaminase, GLS)和原肌凝蛋白3(Tropomyosin 3, TPM3)，这些基因在阿尔茨海默病颞中回中下调，且可靶向血管内皮生长因子通路，同时转基因阿尔茨海默病小鼠模型也确认这些基因的一致性改变。综上，研究通过转录组学和机器学习得出阿尔茨海默病患者颞中回内皮细胞和周细胞间通讯的变化，并进一步筛选出了阿尔茨海默病患者颞中回和血管功能有关的的4种新基因。这些发现有助于深入了解了阿尔茨海默病发病的分子机制，并为其治疗提供新靶点。
https://orcid.org/0000-0003-4681-6534 (Chengwu Zhang); https://orcid.org/0000-0003-2523-3372 (Li Lu)
帕金森病胃肠道功能障碍可比运动症状的出现早数年。肠道微生物群失调与帕金森病的发病机制有关，但其在运动功能障碍中的因果作用和机制仍完全未知。细菌内毒素激活的CCAAT/增强子结合蛋白β/天冬酰胺内肽酶（C/EBPβ/AEP）信号转导可促进α-突触核蛋白的转录，从而导致帕金森病的发病。实验旨在利用鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠模型，结合抗生素诱导的微生物群耗竭和粪便微生物群移植，研究肠道微生物群在C/EBPβ/AEP信号传导、α-突触核蛋白病理学和运动症状中的作用。实验发现，鱼藤酮会导致小鼠肠道微生物群失调、肠道屏障紊乱、C/EBPβ/AEP通路激活、α-突触核蛋白聚集以及黑质中酪氨酸羟化酶神经元缺失，从而导致小鼠运动障碍。然而，在抗生素预处理的肠道微生物群缺失小鼠中，鱼藤酮没有这些不良影响。重要的是，移植健康小鼠的粪便微生物群可缓解鱼藤酮诱导的运动障碍、肠道炎症、内毒素血症和肠屏障损伤。这些结果表明，肠道微生物群失调在鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠模型的运动障碍、C/EBPβ/AEP 信号激活和α-突触核蛋白病理学中的重要作用。说明补充健康的微生物群可为改善帕金森病运动障碍的进展提供安全有效的治疗方法。
https://orcid.org/0000-0002-8364-0219 (Chun-Feng Liu); https://orcid.org/0000-0002-5308-7213 (Deqin Geng)
干扰素调节因子7对免疫反应十分重要。然而，先天免疫中干扰素调节因子7介导的信号通路是否会导致帕金森病仍不得而知。此次实验首先发现MPTP诱导建立的帕金森病小鼠模型中干扰素调节因子 7水平明显上调，且与小胶质细胞的共定位。继而以选择性cGAS抑制剂RU.521和STING抑制剂H151干预MPP+诱导BV2小胶质细胞，干扰素调节因子7的活化都受到了抑制，且BV2细胞向神经毒性M1表型的转化也受到抑制。最后以小干扰RNA抑制BV2小胶质细胞中IRF7的表达，可见炎症蛋白诱导型一氧化氮合酶、肿瘤坏死因子α、CD16、CD32和CD86表达受到减少，抗炎标志物ARG1和YM1表达增加。结果表明，cGAS-STING-干扰素调节因子 7通路可在帕金森病发病中发挥重要作用。
https://orcid.org/0000-0003-1724-4135 (Yanqin Shen)
帕金森病（Parkinson's disease，PD）的特征是黑质致密部多巴胺能神经元的丢失，虽然恢复纹状体多巴胺水平可以改善症状，但没有任何治疗方法可以治愈或逆转疾病本身。干细胞疗法具有再生作用，目前正被积极研究作为治疗帕金森病的候选疗法。间充质干细胞（MSCs）因较少涉及伦理问题、较低的免疫排斥风险和较低的致畸风险而被认为是一种有前景的选择。此文以评估间充质干细胞及其衍生物对运动功能、记忆力和多巴胺能神经元在帕金森病动物模型中的干预效果。检索了文献数据库（PubMed/MEDLINE、Embase、CENTAL、Scopus 和 Web of Science）以确定文章，仅纳入了 2023 年 6 月 28 日之前以任何语言发表的经同行评审的体内干预性动物研究。研究采用随机效应模型来估计治疗组和对照组之间标准平均差 (SMD) 的 95% 置信区间 (CI)。使用实验动物实验系统综述中心的偏倚风险工具和动物研究荟萃分析和综述协作方法清单进行研究质量评估。共有33项研究的840只帕金森病模型动物的数据被纳入分析。通过苯丙胺诱导的旋转测试评估，间充质干细胞治疗可明显改善运动功能。在干细胞类型中，含有神经营养因子的骨髓间充质干细胞组显示出最大效应（SMD [95% CI] = -6.21 [-9.50 to -2.93]，P = 0.0001，I2 = 0.0 %）。干细胞治疗组纹状体（[95% CI] = 1.04 [0.59 to 1.49]，P = 0.0001，I2 = 65.1 %）和黑质（SMD [95% CI] = 1.38 [0.89 to 1.87]，P = 0.0001，I2 = 75.3 %）中酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元明显增多，表明对多巴胺能神经元有保护作用。对苯丙胺诱导的旋转测试进行的分组分析显示，只有颅内-脑干途径的测试结果显著降低（SMD [95% CI] = -2.59 [-3.25 to -1.94], P = 0.0001, I2 = 74.4 %）。只有静脉途径的记忆测试显示出明显改善（SMD [95% CI] = 4.80 [1.84 to 7.76]，P = 0.027，I2 = 79.6 %）。研究表明，间充质干细胞对运动功能、记忆功能有积极影响，并能在帕金森病临床前模型中保护多巴胺能神经元。要确定这些方案的最佳干细胞类型、修饰、移植细胞数量和输送方法，还需要进一步研究。
https://orcid.org/0000-0002-5234-2454 (Yong Wook Kim); https://orcid.org/0000-0003-2326-1820 (Jae Il Shin)
作者最近的研究通过给予大鼠单侧黑质内注射β-谷甾醇β-D-葡萄糖苷（BSSG）方式，建立了帕金森病模型，其特点是α-突触核蛋白的损伤从单侧开始，但随着时间的推移会向双侧扩散并加重，从而复制了帕金森病的一些临床特征。帕金森病患者可出现NURR1 基因的突变，NURR1 介导的神经生理和神经营养功能下降。为了解黑质多巴胺能神经元中单侧表达 rNurr1-V5 转基因是否可减轻α-突触核蛋白病帕金森大鼠的双侧神经病理学和行为缺陷，实验观察了大鼠单侧β-谷甾醇β-D-葡萄糖苷病变后第30天，以NTS-多聚物向黑质（SN）转染rNurr1-V5转基因是否会影响转染后第30天的双侧神经病理学和感觉运动障碍。结果发现，rNurr1-V5的表达而非绿色荧光蛋白（阴性对照）的表达可减轻β-谷甾醇β-D-葡萄糖苷诱导的神经病理改变。相应地，酪氨酸羟化酶阳性（TH+）细胞数量和分支的增加发生在双侧SN，而在纹状体中TH+分支增加。此外，TH+细胞显示较少的衰老标志物β-半乳糖苷酶和较多的神经元-细胞骨架标志物βⅢ-微管蛋白和脑源性神经营养因子（BDNF）。活化的小胶质细胞（电离钙结合适配分子 1 呈阳性）和神经毒性星形胶质细胞（胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 和补体成分 3 呈阳性）明显减少，而神经营养性星形胶质细胞（GFAP 和 S100 钙结合蛋白 A10 呈阳性）增加。这些效应随着黑质系统中α-突触核蛋白聚集的双侧减少而出现，从而改善了感觉运动行为表现。这些结果表明，在黑质多巴胺能神经元中单侧 rNurr1-V5 转基因可减轻神经退行性变、神经炎症、α-突触核蛋白聚集和感觉运动障碍。神经营养性星形胶质细胞和 BDNF 的增加可介导 Nurr1 的作用，从而支持其在帕金森病中的潜在临床应用。
https://orcid.org/0000-0002-2934-8380 (Daniel Martinez-Fong)
Salsolinol（1-甲基-6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉）是一种邻苯二酚类四氢异喹啉，其结构与导致帕金森病的环境毒素MPTP相似，因此也会引起神经毒性。然而，Salsolinol介导多巴胺能神经元死亡的机制尚不清楚。此次实验发现，Salsolinol可显著提高PC12细胞中N6甲基腺苷（m6A）RNA甲基化的整体水平，显著抑制m6A去甲基化酶FTO和ALKBH5的表达。RNA测序结果表明，Salsolinol可通过调节RNA甲基化介导Hippo信号通路，从而发挥神经毒性作用。实验还发现m6A阅读器YTHDF2可促进含m6A的Yap1 mRNA的降解，而Yap1是Hippo信号通路的下游关键效应子。此外，YAP1的下调也可促进自噬，表明YAP1和自噬的相互调节可以导致神经毒性。这些发现显示了Salsolinol对m6A RNA甲基化的影响，并揭示了Salsolinol可作为RNA甲基化诱导剂，通过YAP1和自噬介导多巴胺能神经元死亡。总之，这项研究1深入了解了邻苯二酚异喹啉药物的神经毒性作用，并可为进一步确定RNA甲基化在帕金森病发病中的作用机制提供参考。
http://orcid.org/0009-0002-9208-7985 (Juan Wang); http://orcid.org/0000-0003-4685-1057 (Zongjian Liu); http://orcid.org/0000-0001-8539-451X (Xuechai Chen)
阿尔茨海默病的标志性特征是脑内Aβ在细胞外聚集而成的不溶性老年斑块，以及神经元内高度磷酸化的tau蛋白在细胞内聚集而成的神经纤维缠结。NLRP3炎症小体可能在Aβ沉积到tau磷酸化和聚集的转变中发挥作用。由于NLRP3主要存在于大脑中的小胶质细胞中，而tau主要位于神经元中，因此有人提出，小胶质细胞中的NLRP3可能通过上调促炎细胞因子间接触发tau的磷酸化。此次实验发现，神经元也表达NLRP3，且神经元中的NLRP3可调节tau磷酸化。进而利用生物化学方法定位了NLRP3基因的最小启动子，并确定了FUBP3是神经元中NLRP3的转录因子。然后在原代神经元和神经母细胞瘤细胞Neuro2A细胞中发现，只有当Aβ存在时，内源性NLRP3表达和tau磷酸化才需要FUBP3。而后在老年野生型小鼠和阿尔茨海默病小鼠大脑皮质神经元中均可见FUBP3表达上调。进一步转录组分析提示FUBP3很可能参与了神经细胞中的免疫反应。此外，FUBP3还可能与DNA损伤时的同源重组修复有关，这可能与FUBP3对DNA异常5’端的修剪功能相关。这些结果表明，神经元中的NLRP3可能比小胶质细胞NLRP3更直接地参与Aβ到tau磷酸化的转变，并且Aβ从根本上改变了神经元中NLRP3表达的调节机制。鉴于FUBP3在年轻野生型小鼠中的低表达以及在老年和阿尔茨海默病大脑中的显著上调，FUBP3可能成为预防阿尔茨海默病进展的潜在靶点。
https://orcid.org/0000-0003-4255-6763 (Zhe Wang)
成年神经发生减少与行为异常有关，这已在阿尔茨海默病中得到证实。增强成年神经发生对于对抗阿尔茨海默病的至关重要。然而，诱导成年神经发生的非药物干预仍然有限。单一的非药物干预（如有氧运动、声刺激、光刺激和嗅觉刺激）对阿尔茨海默病神经再生和认知水平的改善作用有限，且多因素联合干预的策略和治疗效果尚未完全阐明。此次实验发现，2-8月龄APP/PS1小鼠成年神经发生虽随着年龄的增长而减少，海马中Aβ积累则逐步增加。APP/PS1小鼠在4月龄时出现淀粉样蛋白沉积，6月龄时再生能力下降，且随着疾病的发展，再生能力进一步下降。对4和6个月APP/PS1小鼠进行为期4周的多因素刺激，包括非自愿跑步（46min/d、10m/min、6d/周）、40Hz声光刺激（1h/d、6d/周）和芳香嗅觉刺激（1h/d、6d/周），发现新生细胞（BrdU+细胞）、未成熟神经元（DCX+细胞）、新生未成熟神经元（BrdU+DCX+细胞）和新生星形胶质细胞（BrdU+GFAP+细胞）的数量显著增加，同时海马中Aβ负荷减少，提示这种多因素刺激可增强APP/PS1小鼠的成年海马神经发生，并改善Aβ神经病理变化。此外，Morris水迷宫、新颖物体识别、强迫游泳和悬尾测试发现，多因素刺激可提高APP/PS1小鼠的认知能力，并减轻其抑郁表现。此外，在停止治疗后，多因素刺激在巩固未成熟神经元方面的功效至少能保持2周。多因素刺激还能上调APP/PS1小鼠海马神经元相关蛋白（NeuN、DCX、PSD-95和SYP）、抗细胞凋亡相关蛋白（Bcl-2和PARP）和自噬相关蛋白（LC3B）水平，并降低细胞凋亡相关蛋白（BAX和caspase-9）水平，这可能与脑源性神经营养因子介导的信号通路和抗氧化通路有关。此外，血清代谢组学结果显示，多因素刺激调节与细胞凋亡、氧化损伤和认知相关的代谢产物。上述结果表明，多因素刺激可能是预防和治疗阿尔茨海默病的一种新的非侵入性策略。
https://orcid.org/0000-0001-6628-2029 (Liping Li)
在阿尔茨海默病患者的脑血管内皮细胞中可见γ-谷氨酰转移酶5表达下调，而脑血管内皮γ-谷氨酰转移酶5在阿尔茨海默病发病机制中的作用尚不清楚。此次实验拟探索脑血管内皮γ-谷氨酰转移酶5对阿尔茨海默病APP/PS1小鼠认知功能和脑病理特征的影响及其潜在机制。结果表明，γ-谷氨酰转移酶5在Aβ1-42诱导的hCMEC/D3和bEnd.3细胞阿尔茨海默病体外模型以及APP/PS1小鼠模型脑中表达下调。而将AAV-GGT5尾静脉注射到APP/PS1小鼠中，可见脑血管内皮细胞中γ-谷氨酰转移酶5过表达可改善海马突触可塑性，并减轻认知障碍。特别是，脑血管内皮细胞中过表达γ-谷氨酰转移酶5可能通过抑制核因子κB介导的BACE1表达，减少APP/PS1小鼠脑中可溶性和不溶性淀粉样蛋白β。上述结果表明，脑血管内皮细胞中γ-谷氨酰转移酶5的表达水平与阿尔茨海默病病理变化呈负相关，γ-谷氨酰转移酶5的上调可减轻APP/PS1小鼠的认知障碍，提示脑血管内皮细胞中的γ-谷氨酰转移酶5可能是阿尔茨海默病的潜在治疗靶点和生物标志物。
https://orcid.org/0000-0002-1297-4414 (Junhong Guo); https://orcid.org/0000-0002-5337-153X (Qiang Su)
记忆力减退与衰老以及许多精神、神经和神经退行性疾病有关，而迄今为止研究的药物疗效都不理想。在视觉皮层 V2 区使用与 G 蛋白信号调节器 14 的 414 个氨基酸（RGS14414）蛋白相对应的基因进行治疗，能够诱导物体识别记忆增强。实验发现，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中相对不受影响的大脑区域 V2 区域使用 RGS14414 进行同样的治疗，可在幼年动物身上产生持久的物体识别记忆增强效果，并可防止衰老和阿尔茨海默病啮齿动物模型中的物体识别记忆缺陷。此外，记忆缺陷的预防是通过增加神经元树突分支和树突棘密度以及上调脑源性神经营养因子表达水平来实现的。在经RGS14414处理的衰老大鼠和阿尔茨海默病小鼠中敲除脑源性神经营养因子基因会导致神经元结构可塑性的上调和记忆障碍的预防完全丧失。这些结果表明，脑源性神经营养因子介导的 V2 区神经元结构可塑性对预防 RGS14414 处理的衰老和阿尔茨海默病啮齿动物模型的记忆缺陷至关重要。因此，关于 RGS14414 基因介导的 V2 区神经元回路激活的研究结果在治疗记忆缺陷方面具有重要意义。
https://orcid.org/0000-0003-0742-399X (Zafar U. Khan)
人Na+/K+-ATP 酶亚基ATP1A1中的某些氨基酸突变会导致2型腓骨肌萎缩和难治性癫痫发作。为研究Na+/K+-ATP 酶在这些疾病中的作用，实验拟编辑Atpα（人ATP1A1的果蝇同源物）的基因以建立果蝇模型。首先使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术位于人ATP1A1螺旋连接区内的I592T，A597T，P600T和D601F对应的突变同时引入果蝇Atpα基因中，生成AtpαTTTF果蝇；并采用相同的策略来生成单点突变的果蝇（AtpαI571T，AtpαA576T，AtpαP579T和AtpαD580F）。另外，还获得了1种缺失突变等位基因（Atpαmut）。在这些等位基因中，存在2种由纯合维持的等位基因（AtpαI571T和AtpαP579T），另4种（AtpαTTTF/+，AtpαA576T/+，AtpαD580F/+和Atpαmut/+）只能与Atpαmut形成杂合子维持。进一步观察发现，携带这些突变Atpα等位基因在果蝇中表现出不同的表型，其中AtpαTTTF杂合突变的果蝇具有运动性能障碍和寿命缩短的表现，且也存在癫痫发作和异常神经元形态。实验构建的果蝇模型将为研究钠钾泵功能和调节提供新平台。
https://orcid.org/0000-0001-5259-7214 (Wenfeng Chen); https://orcid.org/0000-0002-7383-9128 (Xinrui Wang)
β淀粉样蛋白(Aβ)清除在阿尔茨海默病发病机制中起着关键作用。然而，参与β淀粉样蛋白清除的功能蛋白的变化及其与β淀粉样蛋白水平的相关性仍不清楚。文章检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆数据库中的文献进行了荟萃分析和系统综述，包括从开始到2023-06-30发表的研究类文章。纳入标准包括比较健康对照组、轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者血液、脑脊液和大脑中β淀粉样蛋白清除功能蛋白水平的研究。此外，研究还评估了阿尔茨海默病患者体内功能蛋白与β淀粉样蛋白水平之间的相关性。研究的方法学质量采用纽卡斯尔-渥太华量表进行评估。根据异质性，采用固定或随机效应模型评估对照组和干预组之间标准均值差异(SMD)的95%置信区间(CI)。研究结果显示，阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者和健康老年人群的大脑中的胰岛素降解酶、NEP、基质金属蛋白酶9、chepsin D、晚期糖基化终末产物受体(RAGE)和P-糖蛋白水平发生了明显变化。在脑脊液中，髓系细胞触发受体2(TREM2)和泛素羧基端水解酶L1(UCHL-1)的水平发生了变化，而在外周血中，TREM2、CD40、CD40L、CD14、CD22、chepsin D、胱抑素C和α2M的水平也有所不同。值得注意的是，TREM2和cathepsin D在大脑中都出现了显著性变化(SMD = 0.31，95% CI: = 0.16-0.47，P < 0.001，I2 = 78.4%；SMD = 1.24，95% CI：0.01-2.48，P = 0. 048，I2 = 90.1%)和外周血样本(SMD = 1.01，95% CI: = 0.35-1.66，P = 0.003，I2 = 96.5%；SMD = 7.55，95% CI: = 3.92-11.18，P < 0.001，I2 = 98.2%)。此外，在阿尔茨海默病患者中观察到Aβ水平与TREM2(r = 0.16，95% CI: = 0.04-0.28，P = 0.009，I2 = 74.7%)、NEP(r = -0.47，95% CI: = -0.8--0.14，P = 0.005，I2 = 76.1%)和P-糖蛋白(r = -0.31，95% CI: = -0.51--0.11，P = 0.002，I2 = 0.0%)水平之间存在相关性。上述结果数据显示，TREM2和cathepsin D可作为阿尔茨海默病的潜在诊断生物标志物，而TREM2、NEP和P-糖蛋白可作为潜在的治疗干预靶点。
https://orcid.org/0000-0003-3133-759X (Ke Zhang); https://orcid.org/0000-0001-6206-8404 (Jiahe Wang)
淀粉样β蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结是阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征。一些患有阿尔茨海默病的老年人仍能保持认知功能，揭示阿尔茨海默病的认知恢复能力的因素为确定新的治疗靶点提供了广阔的前景。实验假设兴奋性突触在结构和分子水平上的变化对阿尔茨海默病认知功能的恢复有贡献；由此，利用Morris水迷宫测试选择了具有恢复能力（无症状）和认知功能受损的老年 Tg2576 小鼠。虽然酶联免疫吸附试验（ELISA）显示两个实验组的Aβ42水平相似，但使用Western印迹显示突触前上清液部分的tau病理学存在差异。为了深入研究16-18个月大的Tg2576小鼠海马内的突触密度，采用了体视学和电子显微镜方法进行观察。研究结果显示，与年龄匹配的具有恢复能力的Tg2576小鼠和非转基因对照组（WT）相比，Tg2576受损小鼠CA1区放射状层的兴奋性突触密度有所下降。有趣的是，通过定量免疫电镜观察受损和恢复能力强的 Tg2576 转基因 AD 小鼠的海马，发现了谷氨酸受体亚细胞定位的差异。具体来说，与年龄匹配的具有恢复能力的Tg2576小鼠和非转基因对照组相比，受损的Tg2576小鼠CA1锥体细胞棘突和树突轴中的GluA1、GluA2/3和mGlu5的密度显著降低。值得注意的是，与受损的 Tg2576 小鼠和 WT 小鼠相比，有恢复能力的 Tg2576 小鼠棘突中的 GluA2/3 密度明显增加，但树突轴中的密度却没有增加。这些亚细胞研究结果有力地支持了海马树突棘可塑性和突触机制在Tg2576小鼠认知恢复机制中发挥关键作用的假设。
https://orcid.org/0000-0001-6326-9064 (Ana García Osta); https://orcid.org/0000-0003-2001-9545 (Rafael Luján)
既往研究发现热休克蛋白70羧基末端相互作用蛋白（Carboxyl terminus of the Hsp70 interacting protein, CHIP）发生突变可引起伴有认知功能下降的遗传性共济失调，因此CHIP过表达可能对阿尔茨海默病具有潜在的治疗作用。实验使用可跨越血脑屏障的腺相关病毒载体，介导CHIP蛋白在APP/PS1小鼠中过表达。结果显示，CHIP过表达改善了APP/PS1小鼠在Morris水迷宫和筑巢试验中的表现，减少了Aβ斑块，并降低了Aβ和磷酸化tau蛋白。CHIP还减轻了APP/PS1小鼠大脑淀粉样斑块周围小胶质细胞和星形胶质细胞的聚集。与Aβ生成和代谢相关的酶中，CHIP过表达促进α-分泌酶ADAM10的增加，并抑制β-分泌酶BACE1、Aβ降解酶IDE和NEP。与CHIP泛素连接酶功能具有相关性的Hsp70和Hsp40的表达也升高。CHIP过表达后的APP/PS1小鼠海马组织单细胞核转录组测序结果显示，与溶酶体途径和少突胶质细胞相关的生物学过程上调，这可能也是CHIP神经保护作用的潜在机制。该研究表明，腺相关病毒载体介导的CHIP过表达可缓解APP/PS1小鼠的认知和病理表型，对阿尔茨海默病具有神经保护作用。
https://orcid.org/0000-0003-2689-9897 (Yuming Xu); https://orcid.org/0000-0002-4843-0072 (Changhe Shi)
在以往研究中，该团队已证实单次肌肉注射中性粒细胞肽 1可以促进坐骨神经挤压损伤后的早期功能恢复。然而，NP-1促进周围神经再生的机制尚不清楚。鉴于中性粒细胞肽 1与巨噬细胞的密切关系，实验假设中性粒细胞肽 1可能通过与巨噬细胞密切相关的机制促进周围神经再生。实验在沃勒氏变性过程中，使用 CUBIC 光学清除技术观察了轴突碎片的吞噬作用。使用蛋白质芯片检测了不同极化状态下巨噬细胞炎症因子的表达。结果显示，中性粒细胞肽 1能促进巨噬细胞的增殖、迁移和吞噬。在中性粒细胞肽 1 的干预下，Wallerian 退化过程中轴突碎片的清除率得到提高。研究还发现，中性粒细胞肽 1 可在体内和体外下调炎症因子白细胞介素1α，-6，-12 和 肿瘤坏死因子α水平。因此，中性粒细胞肽 1可激活巨噬细胞并加速 Wallerian 退化，这可能是中性粒细胞肽 1 加速周围神经再生的机制之一。
https://orcid.org/0000-0003-1829-3852 (Hailin Xu); https://orcid.org/0000-0003-4590-3361 (Na Han)
